新的研究表明谷氨酰胺酶调节胰腺β细胞的葡萄糖代谢

　　谷氨酰胺转化为谷氨酸是谷氨酰胺酶2 (GLS2)催化的重要线粒体能量途径。在肝脏中丰富的GLS2也存在于胰腺β细胞中。然而，它在胰岛中参与葡萄糖代谢的作用仍然是一个谜。现在，来自日本千叶大学的研究人员利用体内实验和人类胰岛细胞基因表达数据表明，胰腺β-细胞GLS2在高血糖状态下调节糖代谢。

　　

谷氨酰胺酶2 (GLS2)是谷氨酰胺水解的主要调节因子。GLS2将谷氨酰胺转化为谷氨酸，从而在细胞能量产生中发挥作用。GLS2在肝脏中丰富，在胰腺β细胞中也有发现。然而，GLS2在胰岛中与葡萄糖代谢相关的作用目前尚不清楚，胰岛中既有β-细胞也有β-细胞。

葡萄糖稳态是通过肝脏、胰腺β细胞(产生胰高血糖素)、胰腺β细胞(产生胰岛素)和相关器官(如肠、骨骼肌和脂肪组织)之间复杂的相互作用来维持的。

日本千叶大学的研究人员此前已经确定GLS2是p53的靶基因，因此具有肿瘤抑制作用。由于糖尿病和癌症密切相关，他们决定进一步研究β细胞特异性GLS2在葡萄糖稳态中的作用。在本研究中，他们揭示了GLS2在葡萄糖稳态中的作用。他们通过使用小鼠模型来做到这一点，在小鼠模型中，GLS2在胰腺β细胞中被有条件地删除，称为GLS2 CKO小鼠，以及人类胰岛基因数据库。他们的研究结果于2023年5月5日在线发表在《科学报告》第13卷。该研究由博士生Hannah Deguchi-Horiuchi女士和高级讲师Sawako Suzuki领导，千叶大学教授Koutaro Yokote参与撰写。

“我们之前的工作确定GLS2是p53的靶标，p53控制铁下垂，并表明GLS2在体内具有肿瘤抑制功能。我们还知道谷氨酸的GLS2代谢物调节葡萄糖刺激的胰岛素产生，并假设该酶在胰岛的葡萄糖稳态中发挥作用。这项研究提供了重要的见解，因为糖尿病和癌症可能在其发病机制中具有共同的分子基础”。

研究小组比较了Gls2敲除(Gls2 CKO)和对照(RIP-Cre)小鼠之间的葡萄糖稳态。“当喂食高脂肪饮食时，我们发现RIP-Cre小鼠胰腺β细胞中的GLS2和p53表达增加。相反，Gls2 CKO小鼠出现糖尿病、胰岛素抵抗和持续的葡萄糖生成。矛盾的是，尽管Gls2 CKO小鼠的血糖水平较高，但胰岛素分泌受到抑制，胰高血糖素分泌升高，”Suzuki博士说。“这表明受损的GLS2活性通过加剧胰岛素和胰高血糖素调节的中断来驱动糖尿病的发病。”

该研究小组的发现在单独的实验中得到了验证，在这些实验中，GLS2在小鼠细胞系产生的胰腺β细胞中被沉默。胰岛素分泌再次减少。此外，来自糖尿病供体的人胰岛细胞基因表达数据显示GLS2表达增加。最后，与Gls2敲除小鼠数据一致，来自糖尿病供体胰腺β细胞中Gls2下调与胰岛素抑制和胰高血糖素基因表达增强矛盾地相关。这些发现表明胰腺β-细胞GLS2在高血糖状态下复杂地参与调节葡萄糖水平。但是这项研究有长期的治疗应用吗?事实上，这项研究强调，开发量身定制的糖尿病药物必须结合患者的遗传信息以及血糖水平、代谢状态、年龄、糖尿病病程和家族史等数据。Suzuki博士总结道:“我们需要深入研究gls2调节的葡萄糖代谢。携带GLS2功能缺失基因改变的患者本身就有可能发展为糖尿病。在未来，GLS2甚至可能成为患有这种使人衰弱的疾病的患者的治疗靶点。”

文章标题

Pancreatic β-cell glutaminase 2 maintains glucose homeostasis under the condition of hyperglycaemia