Nature子刊揭开癌症长效治疗之谜

　　伦敦大学学院(UCL)、大奥蒙德街医院(Great Ormond Street Hospital)和威康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)的研究人员揭示了新的见解，解释了为什么一些儿童在接受尖端的CAR-T细胞治疗白血病后，缓解期比其他儿童更长。

　　

伦敦大学学院(UCL)、大奥蒙德街医院(Great Ormond Street Hospital)和威康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)的研究人员揭示了新的见解，解释了为什么一些儿童在接受尖端的CAR - t细胞治疗白血病后，缓解期比其他儿童更长。

该合作研究项目发表在《自然医学》杂志上，结合了新型免疫疗法设计和最先进的计算分析方面的专业知识，确定CAR -t细胞的遗传特征，这将是长期最有效的。

近年来，CAR-T细胞——基因工程t细胞(一种免疫细胞)被设计用于白血病，已经成为复发或无法治愈的罕见白血病(B细胞急性淋巴母细胞性白血病或B ALL)儿童的一种既定治疗选择。

决定这种治疗是否会导致白血病长期缓解的关键因素之一是CAR-T细胞在体内能存活多久，从而使儿童能够摆脱癌症。到目前为止，人们对这些细胞在体内持续存在的原因知之甚少，因此，这种治疗是否可能在不进一步治疗的情况下长期有效。

来自大奥蒙德街医院(GOSH)、威康桑格研究所和伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所(UCL GOS ICH)的一个合作研究小组，在CAR -t细胞治疗(称为AUTO1)作为CARPALL研究的一部分后，与家庭合作多年，开始建立CAR -t细胞长期留在体内的机制。

这项工作为理解某些CAR - t细胞持续存在的原因提供了第一块踏脚石。该团队的目标是在这个项目中发现的特征的基础上，识别细胞群中的关键标记，并最终了解是否有一种方法可以发现，甚至创造出在治疗开始前长期存在的CAR -t细胞。

主要作者、威康桑格研究所居里研究员Nathaniel Anderson博士说:“通过尖端的单细胞基因组学，我们第一次能够非常清楚地破解儿童CAR - t细胞的持久性密码。”

“我们希望我们的研究将为为什么一些CAR - t细胞能持续很长时间提供第一条线索——我们知道这对治疗后保持儿童无癌症至关重要。”最终，这项工作将帮助我们继续改进这种已经改变生活的治疗方法。”

希望这些知识最终将使临床团队提供CAR - t细胞疗法，以更好地了解哪些患者对治疗反应最好，并使制造商能够优化他们的方法以支持持久性，从而为患者带来更好的结果。

Sara Ghorashian博士是该研究的共同资深作者，他说:“这一数据首次向我们展示了长效CAR - t细胞的特点，它不仅在我们的研究中用于治疗ALL患儿，而且在使用不同CAR - t细胞产品治疗不同类型白血病的成人中也有应用。因此，这为我们提供了信心，这一特征可能会更普遍地解开CAR - t细胞持久性的机制，并使我们能够开发出更好的治疗方法。

“我们感谢所有让我们这样的研究成为可能的儿童和家庭——只有通过他们的奉献，我们才能建立对这些新疗法的理解，并为世界各地的儿童建立更好的治疗方法。”

深入研究CAR - t细胞

该团队能够研究10名儿童的细胞，这些儿童参加了一项开创性的临床试验(CARPALL试验)，在他们最初的CAR - t细胞治疗后长达5年。这为他们提供了一个新的理解，为什么这些CAR - t细胞中的一些会留在病人的血液中，而为什么其他的会在早期消失——这在某些情况下会导致癌症复发。

利用在基因水平上分析单个细胞以了解它们的作用的技术，科学家们能够在长期存在的CAR - t细胞中识别出一种独特的“特征”。这一特征表明，血液中长期存在的CAR - t细胞转变成一种不同的状态，使它们能够继续保护病人的身体，防止癌细胞的发生。

重要的是，这种特征在不同的细胞和患者以及用不同的CAR - t细胞产品治疗不同类型白血病的成年人中都被观察到。但在其他类型的免疫细胞中没有发现。这表明，作者发现的特征可能不仅是这些长期存在的细胞的标志，而且实际上可能是它们在体内持续存在的原因，并允许儿童有更长的缓解期。

作为研究的一部分，研究人员确定了CAR - t细胞中的关键基因，这些基因似乎使它们能够在体内存活很长时间。重要的是，这些基因将为未来的研究提供一个起点，以确定CAR - t细胞产品在制造过程中的持久性标记，并最终提高其有效性。

该研究的共同资深作者、Wellcome Sanger研究所的小组组长和Wellcome高级研究员、剑桥大学阿登布鲁克医院的儿科肿瘤学名誉顾问Sam Behjati博士说:“这项研究是我们对CAR - t细胞持久性的理解向前迈出的一大步，并说明了协作科学的力量，将开创性的临床研究与前沿的基因组科学相结合。”至关重要的是，我们要继续开发和建立这些新的治疗方法，以帮助世界各地更多的白血病儿童。”

研究家庭的奉献精神

由于参与研究的儿童和家庭的奉献精神，这样的研究才有可能。为了让科学家们研究细胞的长期持久性，孩子们必须在最初治疗后的5年内继续为研究捐献细胞。

Austin在两岁时被诊断出患有B型白血病，到八岁时，他已经经历了三次复发和广泛的治疗，包括两次骨髓移植。到第四次复发时，他已经用尽了所有的常规治疗方法。2016年10月，作为CARPALL临床试验的一部分，Austin接受了CAR - t细胞输注。

6年多过去了，现在14岁的Austin仍然没有患癌症，他的血液中可以检测到长期存在的CAR - t细胞。他只是注射后为这项研究捐献样本的10个孩子中的一个。他的父亲说:“毫不夸张地说，如果没有研究，Austin就不会活着。GOSH的研究团队给了我们这么多，我们想要回报一些。参与这项研究不仅给了我们这样的机会，我们也希望Austin的数据能在未来帮助到其他像我们这样的家庭。

“我们真的很喜欢回到GOSH看到团队，让他们成为我们生活的一部分。我为Austin成为这一研究旅程的一部分而感到自豪。”

这种对研究的持续承诺正在帮助研究人员更好地了解新的、尖端的治疗方法，并为未来的家庭改进它们。

“我们知道，像CAR - t细胞疗法这样的免疫疗法多年来取得了巨大的成功，但它们并不是对所有患者都有效，我们需要继续努力找出原因。”像这样的研究对于使免疫疗法对更多癌症患者更有效至关重要。”

文章标题

Transcriptional signatures associated with persisting CD19 CAR-T cells in children with leukemia