Nature：免疫和肿瘤细胞“拔河”控制着抗癌活性

　　科学家发现，改变肿瘤微环境中营养物质谷氨酰胺的含量可以增强或削弱免疫系统的抗癌反应。

　　

圣犹达儿童研究医院的科学家发现，免疫细胞和肿瘤细胞争夺谷氨酰胺，谷氨酰胺是当地环境中的一种主要营养物质，对抗癌活性具有重要意义。如果癌细胞独占谷氨酰胺，它们可以阻止免疫细胞消灭癌细胞。研究结果表明，直接向肿瘤提供谷氨酰胺有助于启动免疫系统的抗癌活性。研究人员还发现了一种分子途径，可以作为潜在的药物靶点来达到同样的效果。研究结果发表在今天的《Nature》杂志上。

“这是一场肿瘤细胞和免疫细胞之间的营养拉锯战，”圣犹达免疫学系的通讯作者Hongbo Chi博士说。“如果肿瘤细胞使用了所有可用的谷氨酰胺，那么一种被称为树突状细胞的特殊免疫细胞类型就会缺乏谷氨酰胺，导致抗肿瘤免疫功能受损。但如果我们能向肿瘤微环境补充足够的谷氨酰胺，就会抑制肿瘤生长，因为树突状细胞会利用谷氨酰胺，激活适应性免疫反应。”

树突状细胞开启了一种叫做T细胞的抗癌免疫细胞。

该小组表明，在肿瘤微环境中补充谷氨酰胺严重降低了肿瘤的生长，因为树突状细胞能够更好地激活抗癌T细胞。肿瘤微环境是由癌细胞周围的化学物质和细胞组成的。臭名昭著的是，癌细胞会分泌许多信号来“关闭”这一区域的免疫反应，尤其是威胁到它们毁灭的T细胞。圣犹达大学的研究小组首次发现，在当地环境中，一种营养物质是癌细胞和树突状细胞之间的主要信号。

改善抗癌疗法

“我们非常兴奋地建立谷氨酰胺、治疗效果和树突状细胞之间的联系，”圣犹达免疫学系的第一作者Chuansheng Guo博士说。“这对免疫检查点阻断和过继细胞转移治疗的疗效至关重要。”

免疫检查点阻断疗法抑制癌细胞发送给免疫细胞的“关闭”信号，从而抑制肿瘤微环境中的免疫反应。这些疗法非常有效，但只对少数患者有效。研究人员发现，将谷氨酰胺与检查点疗法结合使用可以增强小鼠的抗癌活性。

Chi说:“这篇论文提供了一个概念的证明，即营养物质可以与检查点抑制剂协同作用，作为联合治疗的新策略。”

帮助或阻碍杀死癌症的机制

虽然许多癌症研究都集中在T细胞上，因为它们具有直接的抗癌活性，但这项研究是第一个研究肿瘤微环境如何影响激活T细胞的树突状细胞的研究之一。研究人员发现，没有谷氨酰胺，树突状细胞无法激活直接杀死癌细胞的T细胞。

Chi解释说:“尽管T细胞是抗癌免疫的基石，但它们不能自己完成这项工作。我们可以把树突细胞想象成司机，把T细胞想象成汽车。如果你没有司机，车就不会动。此外，谷氨酰胺等营养物质就像驾照一样。”

同样，当研究人员去除树突状细胞中对谷氨酰胺有反应或吸收谷氨酰胺的蛋白质时，免疫细胞无法激活杀死癌症的细胞。这两种名为FLCN和SLC38A2的蛋白质在感知和获取营养物质方面很重要，但此前并没有发现它们与免疫细胞对肿瘤的反应有关。它们可以作为有效的药物靶点来改善癌症治疗。

“我们对这些发现感到非常兴奋，”Chi说。“除了加强治疗干预外，我们还通过展示营养物质如何介导细胞间通讯提供了概念上的进步，这是免疫代谢领域一个未被充分研究的概念。”

Guo, C., You, Z., Shi, H. et al. SLC38A2 and glutamine signalling in cDC1s dictate anti-tumour immunity. Nature, 2023