《eLife》新研究发现炎症性肠病与饮食有关的基因

　　一项研究为使用系统遗传学方法解剖肠道生理学的复杂机制提供了一个框架。研究人员表明，基因多样化但具有良好特征的小鼠可用于调查肠道炎症和查明受高脂肪饮食影响的基因，并确定小鼠和人类IBD的潜在治疗靶点。该分析可能有助于将遗传变异和饮食与肠道相关疾病联系起来。

　　

根据《eLife》杂志上的一篇综述预印文章“BXD小鼠遗传参考群体胃肠道炎症反应的遗传和饮食调节剂”，一项关于高脂肪饮食后使小鼠更容易患肠道炎症的遗传变异研究已经确定了可能导致人类炎症性肠病(IBD)的候选基因。

“炎症性肠道疾病，包括IBD，可能受到饮食、环境和遗传因素的影响。虽然IBD的发病率在全球范围内不断增加，但我们仍然缺乏对炎症和IBD背后的基因-环境相互作用的完整理解。研究人员写道:“在这里，我们分析了52只喂食食物或高脂肪饮食(HFD)的BXD小鼠菌株的结肠转录组，并确定了BXD菌株的一个子集，在HFD上表现出类似IBD的转录组特征，这表明遗传和饮食的相互作用可以显著影响肠道炎症。”

“这项工作提供了对遗传和饮食对IBD风险的贡献的见解，并确定了两个候选基因MUC4和EPHA6，它们可能介导人类IBD易感性。”

作者说，这项工作为使用系统遗传学方法解剖肠道生理学的复杂机制提供了一个框架，他们展示了如何使用遗传多样性但特征良好的小鼠来询问肠道炎症并查明受环境(在这种情况下是高脂肪饮食)影响的基因，并确定小鼠和人类IBD的潜在治疗靶点。该分析可能有助于将遗传变异和饮食与肠道相关疾病联系起来。

高脂肪饮食会增加患IBD的风险

众所周知，高脂肪饮食会增加患IBD的风险。然而，饮食的影响因人而异，这表明与遗传因素有相互作用。已经确定了200多个IBD的风险基因，但仍然没有有效的治疗方法。了解基因与环境的相互作用是炎症最终演变成IBD的基础，这一点很重要。

“IBD患者临床表现的差异，以及饮食和生活方式的多样性，使人类基因研究具有挑战性，”主要作者Xiaoxu Li解释说。“当我们在实验室中探索IBD的遗传调节剂时，遗传多样性的小鼠种群使我们能够反映人类种群的差异，同时控制几个环境因素，如温度和饮食。”

Li和同事使用小鼠遗传参考群体(GRPs)来绘制在高脂肪饮食诱导的IBD中起重要作用的遗传因素。他们测量了52只老鼠的结肠基因表达水平，这些老鼠分别被喂食鼠粮或高脂肪饮食，并确定了一组老鼠更容易受到高脂肪饮食引起的肠道炎症的影响。

此外，他们发现，在更容易患IBD的小鼠中，促炎细胞因子(白细胞介素-15)的水平增加了，而抗炎细胞因子(白细胞介素-10)的水平降低了。这表明，与IBD相关的基因水平的变化反映了小鼠的一般炎症状态。

在根据不同小鼠品系产生IBD样遗传特征的可能性对其进行分类后，研究小组利用基因共表达网络分析进一步探索了这一点。这确定了与人类IBD已知遗传特征相关的两个不同的基因模块(簇)。

接下来，他们研究了这些基因的功能以及它们是如何被控制的。这两种IBD相关模块主要由免疫反应相关基因组成，包括那些已知与克罗恩病有关的基因，研究小组确定了这些基因表达的可能调节因子。但是，小鼠不同易感性背后的基因驱动因素仍然难以捉摸。

与IBD风险基因交叉核对

为了找到高脂肪饮食后影响肠道炎症的候选基因，他们进行了QTL分析，以确定定量性状位点(QTL) -与环境相互作用以影响可观察性状数据的基因区域。这揭示了一个与小鼠慢性肠道炎症相关的QTL。

为了了解该QTL下的基因是否在人类IBD中发挥作用，研究小组随后通过使用英国生物银行的全基因组关联研究数据进行分析，将他们的发现与IBD的风险基因进行了交叉检验。他们确定了两个可能的候选基因，分别是EPHA6和MUC4。此外，利用公开获得的IBD、克罗恩病和溃疡性结肠炎的遗传变异数据，他们发现证据表明，部分结肠MUC4基因的表达增加可能会增加人类IBD的风险。

EPFL生物工程研究所教授、资深作者Johan Auwerx博士说:“我们的研究结果指出了两种候选基因在肠道慢性炎症中的重要潜在作用，这可能导致炎症性疾病。我们的系统遗传学方法使用GRP小鼠，其中遗传背景已知，环境可以控制，可以在复杂疾病中优先考虑候选基因，当与英国生物银行的人类全基因组关联研究相结合时，可推广到人类患者，可能具有临床价值。”