NLRP3是肝脏胰岛素抵抗的直接驱动因子

　　肝脏胰岛素抵抗(IR)和脂肪变性是代谢性肝病的主要特征，特别是在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和2型糖尿病中。在胰岛素致敏状态下，3-磷酸肌醇依赖激酶-1招募并磷酸化Akt，通过直接抑制糖异生酶的表达和糖原合成酶的激活来减少肝脏葡萄糖的产生。

　　

首先，Weiwei Qin等人通过多层转录组研究发现肝细胞NLRP3是肝脏IR的重要诱导剂，并进一步证实其在NAFLD患者和小鼠模型(高脂饮食(HFD)、瘦素受体缺陷(db/db)小鼠)的肝组织以及棕榈酸(PA)诱导的肝细胞中的表达增加。随后，体内研究表明，在hfd诱导的小鼠中，肝细胞特异性NLRP3功能的丧失或获得分别改善或加剧了肝脏IR和脂肪变性。

在机制上，NLRP3直接结合并促进蛋白激酶Cε (PKCε)的激活，从而损害胰岛素信号并增加肝脏脂肪变性，而PKCε的抑制则抑制了hfd诱导的NLRP3缺陷小鼠的有益作用。此外，我们通过筛选发现转录因子阴阳1 (YY1)正调控NLRP3的表达。这些发现促使科学家们探索治疗潜力，腺相关病毒血清型8 (AAV8)介导的NLRP3在肝脏中下调可减轻db/db小鼠的肝脏IR和脂肪变性，NLRP3的药理抑制可显着减轻饮食诱导的代谢紊乱。

该团队确定了NLRP3驱动肝脏IR和脂肪变性的新机制。这一发现揭示了先前意想不到的通过NLRP3诱导代谢性疾病从YY1到PKCε的调控轴，并建立了YY1-NLRP3-PKCε轴作为NAFLD的潜在治疗靶点。