研究人员发现帕金森症状的潜在分子指标

　　他们发现血液和大脑中重叠的RNA变化与该疾病的许多临床症状有关。

　　

手部颤抖和动作迟缓是帕金森病最广为人知的两个标志，对许多患者来说，这是出现问题的第一个迹象。但当这些症状出现时，这些患者已经失去了50% - 80%的多巴胺神经元——大量死亡导致神经退行性疾病。大脑中多巴胺依赖区域的功能障碍是导致许多症状的原因，这些症状以一种不可预测的方式因人而异。

早期诊断，通常在50岁之前，可以将最严重的症状推迟数年;当疾病后来被发现时，它的发展轨迹往往是迅速而严重的——但除了症状之外，医生没有预测疾病进程的工具。

现在，洛克菲勒大学的科学家们已经取得了多项发现，为帕金森病的早期预测和治疗开辟了新的道路。发表在《自然通讯》上的文章称，他们在活着的帕金森患者的血液和已故帕金森患者的大脑中发现了明显的RNA变化，并确定了许多重叠的变化。这些变化与该疾病的许多临床症状进一步相关。

由Robert B. Darnell领导的分子神经肿瘤学实验室的运动障碍医生Krithi Irmady说，检测血液中反映大脑变化的分子变化的能力可能被用来开发生物标志物，可以预测病人的疾病轨迹，允许医生根据疾病的阶段和症状定制治疗。她说:“我们还认为，我们发现的分子途径在药理学操作方面具有巨大的潜力。”

当多巴胺神经元死亡时

帕金森氏症是世界上仅次于阿尔茨海默氏症的第二大最常见的神经退行性疾病，是由中脑黑质(一个区域)的多巴胺神经元死亡引起的。虽然多巴胺通常与愉悦感有关，但它也有助于调节动机、记忆、认知和运动。

一个与这些基本功能相关的多巴胺依赖区域是纹状体，位于黑质上方。纹状体有两个区域:尾状核和壳核。两者都有大量相同的神经元，但在帕金森氏症中，它们的表现不同。当尾状核缺乏多巴胺时，认知障碍随之而来。当壳核不正常时，电机控制就会脱轨。这是一个缓慢的适应过程，这些不同反应的分子原因还没有在人类大脑中建立起来。

大脑的变化

在研究的第一部分，研究人员对35名死于帕金森病的人的尾状核和壳核的RNA进行了测序，并将其与40名神经系统正常的大脑进行了比较。他们还深入研究了帕金森氏症患者的临床病史，以了解他们的症状是什么，以及他们在什么年龄被诊断出来。

帕金森氏症患者的大脑中充斥着rna驱动的基因表达变化。研究人员第一次能够将纹状体中明显不同的分子模式与患者的症状联系起来。

“痴呆症患者具有与尾状核相关的特殊分子模式，”Irmady说，包括与控制基因表达的DNA包装相关的信号机制，以及细胞应激指标。

在患有左旋多巴引起的运动障碍(左旋多巴是帕金森病的主要药物)的患者中，他们发现形成血管内膜的壳核内皮细胞发生了提示自我破坏和血管渗透性的分子变化，导致了一种“渗漏”。

“当这些患者的血管受到不同的影响时，他们有更多的机会接触到药物本身，导致他们的大脑中药物过多，”Irmady说。

随着患病时间的延长，尾状核和壳核也出现了明显的变化。在尾状核中，他们发现在脑神经周围形成保护性鞘的细胞生长发生了变化，而在壳核中，他们发现了明显不同的分子变化，这表明细胞衰老或加速了衰老。因为减缓阿尔茨海默氏症患者细胞衰老的药物目前正在临床试验中，“对我们来说，看到这些途径在帕金森氏症的壳核中受到影响是很有趣的，”Irmady说。如果这些药物被证明对阿尔茨海默氏症有效，或许类似的治疗方法也可以用于帕金森症。

在55岁之前被诊断患有帕金森氏症的人和在55岁之后被诊断出患有帕金森氏症的人的大脑之间也有明显的差异。“与对照组相比，发病较晚的患者的RNA变化非常有限，而发病较晚的患者则有数千个基因发生了变化，”Irmady说。

她说，这些发现“从分子上证实了我们在临床上所知道的:这些病人是不同的。现在我们知道它们的大脑看起来也不一样。”

血缘关系

在研究的第二部分，研究小组研究了从帕金森氏症进展标志物倡议数据库中收集的479人的血液样本中的RNA，并将其与195个对照组进行了比较。

“我们想看看大脑和血液之间有什么重叠，”Irmady说。

他们发现，帕金森患者血液中的数百种RNA显著上调或下调，值得注意的是，这些RNA的变化在尾状核和壳核中也以同样的方式发生改变。许多被认为在脑神经细胞功能中起作用的rna，实际上是血液中检测到的变化最大的rna。随着疾病严重程度的加重，这些与神经细胞功能相关的rna在血液中的变化也更多。同样，在患有认知问题的活着的患者血液中，与尾状核痴呆相关的rna也发生了相同方向的变化。

研究人员还发现，在发病较早和发病较晚的人群中，血液含量有所不同。正如晚发帕金森病患者的大脑显示出更多的RNA变化，活着的帕金森病患者的血液也是如此。

尽管他们“对血液和大脑之间的这种一致性感到兴奋，”Irmady说，“但我们实际上并不知道为什么会发生这种情况。是来自大脑的一些rna只是反映在血液中，还是帕金森氏症是一种多系统疾病，在身体的不同系统中具有共同的基因表达模式?”

尽管这些问题仍然存在，但Irmady对他们的发现所带来的可能性抱有很高的希望，包括预测疾病进程的工具和新的治疗途径。她说:“我认为我们的发现会让人们对以血液为中心的帕金森病研究的前景感到兴奋。”