FKBP5水平降低可促进心房颤动

　　研究人员确定了导致持续性房颤形成的关键分子和相关过程。他们的发现代表了开发预防AFib进展和维持的治疗策略的关键一步。

　　

心房颤动(AFib)是最常见的心律失常类型。这种严重的情况发生在心跳过快，导致上腔颤动时。这种不规则的心跳会导致严重的疾病，包括心力衰竭、痴呆和中风风险增加五倍。

AFib影响全球超过3350万人，其患病率正在上升。尽管为了更好地了解AFib进行了大量的研究，但这种疾病进展的分子机制仍然知之甚少。

在贝勒医学院，李娜博士的实验室和她的同事们一直在研究AFib的基础，并确定了促进持续性AFib形成的关键分子和相关过程。他们的研究结果发表在《循环研究》(Circulation Research)杂志上，代表了开发预防AFib进展和维持的治疗策略的关键一步。

研究FKBP5带来新的见解

“之前的研究表明，AFib患者的FKBP5基因表达减少，”该研究的通讯作者、医学副教授李说。“尽管这种基因已经在脑细胞中得到了很好的研究，但它在心脏中的作用以前还没有被研究过。在这项研究中，我们调查了FKBP5基因活性的降低是否与AFib有因果关系，并利用动物模型描绘了它在心脏中的功能。”

首先，研究人员测量了慢性心房颤动患者心脏样本中FKBP5蛋白的水平。他们发现，与没有这种情况的人相比，这种水平显著降低。

然后，研究小组开发了一种AFib小鼠模型，其中Fkbp5基因仅在心脏细胞中缺失，称为心肌细胞。“这些fkbp5缺陷小鼠对AFib的易感性增加，模仿我们在患者身上看到的情况，”李解释说。“与FKBP5缺陷小鼠相比，恢复心房(两个上部心脏室)中FKBP5蛋白水平导致AFib倾向降低。”这些研究表明FKBP5蛋白水平降低与AFib易感性增强之间存在因果关系。

心房纤颤之谜的新发现揭示了治疗潜力

在动物模型中，FKBP5蛋白的缺失促进了另一种名为NCX1的蛋白的水平和功能的增加，NCX1是可兴奋细胞(如心肌细胞)中的关键离子转运分子。慢性AFib患者中NCX1水平升高是已知的;然而，在这项研究之前，这种现象背后的分子机制尚不清楚。研究小组发现，FKBP5的缺失通过增强转录因子HIF-1a的活性间接增加了心肌细胞中NCX1的产生，HIF-1a随后促进了NCX1的转录。

“有趣的是，HIF-1a活性的增加先前与AFib患者有关。然而，我们第一次揭示了HIF-1a功能增强与其通过调节NCX1表达的促心律失常作用之间的机制联系。”

更重要的是，研究人员发现，在FKBP5缺陷小鼠中，用化合物17-AAG使HIF-1a活性正常化可以预防AFib，这表明FKBP5是治疗这种危及生命的疾病的潜在新靶点。

本研究由美国国立卫生研究院资助(R01HL136389, R01HL163277, R01HL147108, R01HL131517, R01HL089598, R01-HL160992, UM1HG006348, R01DK114356, S10OD032380和P30CA125123)。欧盟(大型网络项目MAESTRIA No. 965286)、荷兰科学研究组织(NWO/ZonMWVidi 09150171910029)和美国心脏协会(23POST1013888和EIA 936111)提供了进一步的支持。

文章标题

Downregulation of FKBP5 Promotes Atrial Arrhythmogenesis