PNAS：皮肤癌病毒如何战胜宿主细胞复制

　　匹兹堡大学的研究人员首次展示了默克尔细胞多瘤病毒(MCV)是如何在宿主细胞中启动DNA复制的。MCV会导致一种名为默克尔细胞癌的侵袭性皮肤癌。

　　

匹兹堡大学的研究人员首次展示了默克尔细胞多瘤病毒(MCV)是如何在宿主细胞中启动DNA复制的。MCV会导致一种名为默克尔细胞癌的侵袭性皮肤癌。

今天发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的这项研究揭示了一个基本问题，即病毒是如何超越宿主细胞精心调节的DNA复制系统，制造数百个新的自我拷贝的。

“了解MCV如何复制为我们提供了关于这种病毒如何导致癌症的真正重要线索，”皮特医学院微生物学和医学遗传学系和UPMC Hillman癌症中心的杰出教授Patrick Moore医学博士说。“它还提供了对其他致癌病毒的见解，以及为什么有些病毒不会致癌。未来，这可能有助于我们开发新的治疗方法或疫苗，以对抗由感染引起的癌症。”

摩尔和共同资深作者袁昌医学博士，病理学系和UPMC希尔曼癌症中心的特聘教授于2008年首次发现了MCV。根据摩尔的说法，大多数成年人都携带这种病毒，这种病毒通常是无害的，但偶尔会导致默克尔细胞癌，这是一种致命的皮肤癌，每年在美国约有3000人被诊断出来。

在这项由博士后Li (James) Wan博士领导的新研究中，研究人员与皮特大学药理学和化学生物学系教授Bennett Van Houten博士和博士后Matthew Schaich博士合作，使用一种名为C-trap的仪器和一种名为SMADNE的技术，以前所未有的细节研究MCV复制。

“到目前为止，我们不得不从静态图像中推断病毒是如何复制的，而静态图像本质上只是一个快照。”“C-trap使我们能够实时观察蛋白质与单个DNA分子的结合，就像小光点一样。这就像看电影而不是看照片。”

在正常的细胞分裂过程中，DNA复制的第一步涉及一种叫做解旋酶的蛋白质，它在DNA双螺旋周围形成两个袖子。这些“袖子”合在一起，将双链DNA解压缩成单链，这样其他蛋白质就可以结合并执行下一步。这个解压缩过程需要ATP分子形式的细胞能量。

“DNA复制是由细胞严格控制的，”摩尔说。“如果构成我们基因组的30亿个碱基对中的任何一个发生突变，就可能导致癌症或其他疾病，因此需要花费大量的精力来检查错误，并确保细胞中的条件适合复制。”

这种被称为许可DNA复制的受控过程在每次细胞分裂时只发生一次。

相反，当病毒劫持宿主细胞的DNA复制机制时，它会复制数百次。

这种“未经许可”的复制不受相同的质量控制，并且更容易出错。对于MCV，某些突变会导致病毒的整个遗传密码或基因组插入宿主的基因组，导致之前正常的细胞经历不受抑制的生长和分裂，变成癌细胞。Moore和Chang的团队发现，MCV版本的解旋酶并没有像他们预期的那样在DNA周围形成袖子。相反，它直接撬开DNA分子。病毒解旋酶可以在不使用ATP的情况下重复这一过程，使病毒能够战胜正常的细胞复制。

根据Moore的说法，这项研究最终可能会导致新的抗病毒疗法，不是针对MCV，因为它通常是无害的，而是针对密切相关的病毒，如JC和BK，它们是移植患者或其他致癌病毒的主要问题。

除了MCV之外，已知还有六种其他人类病毒会导致癌症，包括导致宫颈癌和头颈癌的人类乳头瘤病毒(HPV)，以及由摩尔和张发现的卡波西肉瘤疱疹病毒(Kaposi sarcoma herpesvirus)，它会导致一种在血液和淋巴管内壁形成的癌症。

展望未来，研究人员计划通过研究与MCV相比的其他一些致癌病毒来扩大他们对病毒复制的理解。

“病毒就像微型机器人，但它们仍然有非常复杂的机制，使它们能够感知环境，探测宿主细胞中发生的事情，这样它们就知道什么时候从安静或潜伏状态开始复制是最有益的。”“了解它们如何复制是开发安全有效的抗病毒药物或针对癌细胞内这些蛋白质的疫苗的关键。”

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Unlicensed origin DNA melting by MCV and SV40 polyomavirus LT proteins is independent of ATP-dependent helicase activity