胃癌与幽门螺旋杆菌感染之间存在的机制联系

　　临床证据表明，感染幽门螺杆菌CagA+菌株可增加发生胃癌的风险。日本科学家最近报道的研究为致癌的CagA作用通过破坏Wnt/PCP通路促进胃癌发展的机制提供了新的见解。通过多模型体外和体内临床前研究，为幽门螺杆菌CagA预防胃癌发展提供了潜在靶点。

　　

临床证据表明，感染幽门螺杆菌CagA+菌株可显著增加患胃癌的风险。日本各研究机构的科学家最新报道的研究为致癌的CagA作用可能通过破坏Wnt/PCP通路促进胃癌发展的机制提供了新的见解。通过多种模型的体外和体内临床前研究，为幽门螺杆菌CagA预防胃癌发展提供了潜在靶点。

他们的研究报告发表在《Science Signaling》杂志上，该研究的第一作者Atsushi Takahashi-Kanemitsu是日本顺天道大学生物化学和系统生物医学系的助理教授，他和他的同事们说:“……CagA可能通过破坏抑制幽门腺干细胞增殖和促进肠内分泌分化的Wnt/PCP依赖机制来促进胃癌的发展。”

幽门螺杆菌感染通常与腹痛、腹胀和胃酸有关。作者指出，幽门螺杆菌CagA+感染也是胃癌的最强危险因素。由幽门螺杆菌传递到宿主的癌蛋白CagA已被证明与多种宿主蛋白相互作用并促进胃癌的发生。作者写道:“进入胃上皮细胞的CagA作为一种致病支架，与多种宿主蛋白混杂相互作用，从而在功能上扰乱多种宿主蛋白，从而促进胃癌的发生。转基因小鼠体内CagA的系统性表达会引起自发性胃肠道和血液系统恶性肿瘤，证实了哺乳动物体内细菌CagA蛋白的致癌潜力。”然而，尽管有这些观察结果，CagA生物化学活性的机制尚未完全确定。

Takahashi-Kanemitsu补充说:“CagA与胃上皮细胞内的多种宿主蛋白相互作用，从而诱导与肿瘤发生相关的途径，促进胃癌的发生。我们很想知道这个过程中涉及到哪些途径。”

在他们报告的研究中，研究小组开始研究在三种不同的模型中表达癌蛋白CagA对宿主细胞和途径的影响，非洲爪蟾(非洲爪蛙)的胚胎、成年小鼠的胃和培养的人类胃上皮细胞。他们的研究结果表明，CagA癌蛋白在野鼠胚胎中的表达会导致趋同伸展运动的损害——在胚胎发育过程中观察到的细胞运动，涉及形成或延长生物体组织和器官。这种损伤进一步干扰了随后的关键胚胎发育过程，包括体轴的形成。他们写道:“非洲爪蛙胚胎中CagA的异位表达损害了原肠胚形成、神经管形成和轴伸长，这些过程是由依赖于Wnt/PCP途径的趋同延伸运动驱动的。”

在成年小鼠的研究中，研究小组培育了转基因动物，这些动物对他莫昔芬治疗有反应，在胃上皮细胞中特异性表达CagA癌蛋白。研究人员观察到，这些成年小鼠胃中CagA的表达导致幽门腺(促进消化/胃功能的分泌腺)的深度增加，也引发了异常/过度的细胞增殖，这是在各种类型的癌症中显著观察到的现象。这导致Van Gogh-like蛋白VANGL1和VANGL2从质膜转移到细胞质。研究小组指出:“在胃上皮中特异性表达CagA的小鼠幽门腺变长，四联蛋白VANGL1和VANGL2 (VANGL1/2)定位错误，这是Wnt/PCP信号的关键组成部分。”CagA的表达还导致分化的肠内分泌细胞减少，肠内分泌细胞是胃肠道中帮助消化的特化细胞。

研究人员随后在培养的人胃上皮细胞中分别表达了CagA癌蛋白。这些实验清楚地表明，CagA癌蛋白的一小部分区域与蛋白质VANGL1/2的氨基酸残基相互作用，从而导致其移位(在小鼠模型中观察到的现象)，并导致Wnt/PCP通路(影响生物体发育的关键生物“中继”)的破坏。作者说:“在培养的人胃上皮细胞中，CagA的N端与VANGL1/2的C端细胞质尾部相互作用，通过诱导VANGL1/2从质膜到细胞质的错误定位，破坏了Wnt/PCP信号。”

通讯作者Masanori Hatakeyama博士，微生物化学研究所，微生物化学研究基金会实验室主任，说:“幽门螺杆菌CagA-VANGL相互作用对Wnt/PCP信号的扰动诱导了胃幽门腺体的增生变化，以及细胞分化受损。这与其他致癌的CagA作用一起，可能有助于胃癌的发展。”

研究人员得出结论，他们的综合结果使他们能够阐明幽门螺杆菌诱导胃癌发生的分子机制，深入了解Wnt/PCP通路在癌变中的作用，并提出其作为临床干预幽门螺杆菌CagA+感染的潜在靶点。在他们的论文中，他们总结道:“目前的研究强调，幽门螺杆菌CagA-VANGL相互作用对Wnt/PCP信号的干扰诱导了胃幽门腺的增生变化，以及抑制细胞分化，这可能与其他致癌的CagA作用一起促进胃癌的发展。这反过来又提出了一种想法，即非规范的Wnt/PCP信号通路是预防幽门螺杆菌CagA发展为胃癌的潜在靶点。”