Nature子刊：增强免疫力的纳米结构

　　研究人员现在已经设计出刺激反应的纳米颗粒结构，允许STING激动剂药物在到达靶细胞时释放出来。

　　

在过去的十年里，研究人员一直在寻找更有效、更持久的癌症治疗方法。在各种各样的免疫疗法中，干扰素基因激活刺激剂(STING激动剂)已经成为一种特别有前途的方法，可以利用患者的免疫系统来对抗全身的肿瘤。尽管具有潜在的革命性，但在将STING激动剂用作患者的治疗选择之前，仍有一些关键的障碍需要克服。例如，由于药物缺乏稳定性和免疫细胞吸收不良，静脉给药STING激动剂药物往往无效。

面对这些挑战，Brigham and Women's Hospital的研究人员，麻省总医院Brigham医疗保健系统的一个创始者，现在已经设计了刺激反应的纳米颗粒结构，允许STING激动剂在到达靶细胞时释放。在今天发表在《Nature Nanotechnology》上的一篇论文中，研究人员报告说，稳定的纳米配方不仅可以根除小鼠体内的活性肿瘤，还可以训练它们的免疫系统识别和消除未来的肿瘤。

“我们的目标是使用STING激动作用来指导免疫系统将癌细胞视为入侵者，这需要设计稳定有效的纳米结构，使STING能够到达正确的器官和正确的细胞，”通讯作者、布里格姆医学院首席研究员Natalie Artzi博士说。

该研究的主要作者、布里格姆大学医学系讲师Pere Dosta Pons博士强调了他们方法的新颖之处:“我们不仅在训练免疫系统来瞄准和消除癌细胞，而且还在培养免疫记忆来预防癌症复发。”

STING激动作用涉及到一种叫做干扰素基因刺激因子(STING)的蛋白质的激活，它向免疫系统发出入侵者存在的警报。当身体被病毒或细菌感染时，被称为胞质环二核苷酸(CDN)的小信使分子会附着在STING上。这种激活促使促炎细胞因子的产生，进而激活免疫细胞，如自然杀伤细胞、巨噬细胞和T细胞，将它们聚集到感染区域以清除感染。

癌症通过伪装成人体自身的细胞来逃避这种STING途径。研究人员一直试图通过向肿瘤微环境和肿瘤引流淋巴结中的免疫细胞递送STING激动剂，教会免疫系统识别和攻击癌细胞。

在他们的新论文中，布里格姆团队描述了一种新的纳米颗粒结构，可以更有效地将CDN分子运送到免疫细胞中。这种结构直接将实验室生产的CDN与由聚氨基酯(pBAEs)制成的纳米颗粒连接起来，使该化合物在注射到体内时更加稳定和有效，从而增加了其治疗窗口期。这种纳米结构将CDN信使直接导向肿瘤，只有在到达目标细胞时才将货物分离。

为了评估其方法的有效性，研究小组将CDN纳米颗粒(CDN-NP)化合物给予患有黑色素瘤、结肠癌和乳腺癌肿瘤的小鼠。他们证实，他们的CDN纳米结构被肿瘤微环境和次级淋巴器官中的靶免疫细胞吸收，为小鼠提供了对未来肿瘤的长期免疫。在最初治疗60天后，将存活的小鼠重新引入肿瘤，它们能够自行排斥肿瘤。

该团队制定了一套设计规则，在提供免疫治疗时必须考虑这些规则，包括次要淋巴器官在决定治疗结果中的作用。他们发现，脾脏在指导免疫系统产生免疫记忆方面起着关键作用。

除了解决关于癌症和免疫学的基本问题，像这样的研究显示了改善基因治疗递送系统治疗癌症等疾病的潜力。麻省总医院布里格姆最近成立了基因和细胞治疗研究所，帮助研究人员将科学发现转化为首次人体临床试验，并最终为患者提供改变生活的治疗方法。该研究所的多学科方法使其在该领域脱颖而出，帮助研究人员快速推进新疗法，并推动这一新领域的技术和临床界限。

在解释这项工作的意义时，Artzi说:“我们的研究通过使用一种既稳定又有效的新型结构来解决免疫系统和癌症之间的基本相互作用。此外，我们已经证明，靶向次级淋巴器官，如脾脏，对于产生持久的抗肿瘤反应至关重要，这对我们如何看待免疫治疗的递送具有重要意义。”

Pere Dosta, Alexander M. Cryer, Michelle Z. Dion, Tsubasa Shiraishi, Steven P. Langston, David Lok, Jianing Wang, Sean Harrison, Tiquella Hatten, Michelle L. Ganno, Vicky A. Appleman, Gonzalo Muñoz Taboada, Núria Puigmal, Shiran Ferber, Santhosh Kalash, Michaela Prado, Alma L. Rodríguez, Walid S. Kamoun, Adnan O. Abu-Yousif, Natalie Artzi. Investigation of the enhanced antitumour potency of STING agonist after conjugation to polymer nanoparticles. Nature Nanotechnology, 2023