Nature：绘制胎盘变形图

　　斯坦福大学医学院的研究人员领导了一项研究，展示了胎盘在怀孕期间如何变化的细胞细节。

　　

在怀孕早期，子宫里发生了一些奇怪的事情:来自发育中的胎盘胎儿一侧的细胞侵入子宫内膜，并与母亲的免疫系统一起重塑动脉。

“当我第一次读到它的时候，我想，‘这太奇怪了，’”斯坦福医学病理学家Michael Angelo说。

人类的免疫系统通常会攻击不熟悉的细胞，这在理论上会给正在发育的怀孕带来问题。但在发育中的胎盘的母体一侧，动脉中含有与胚胎基因匹配的细胞，这只是形成唯一的临时人体器官所需的独特合作过程中的几个不寻常事件之一。(没错，胎盘是一个器官!)

Angelo说:“在人类生物学中，没有其他类似的东西。”

他的好奇心被激发了，于是他决定研究这个过程。在7月19日发表在《自然》杂志上的一篇论文中，他的研究小组对基因不匹配的母体和胎儿细胞如何合作重建子宫动脉给出了迄今为止最详细的描述。

这篇论文是一个更大的研究项目——人类生物分子图谱计划的一部分，该计划正在建立一个人体所有细胞的综合目录。该项目由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)资助，包括来自美国和欧洲数十家机构的科学家的研究。

研究胎盘是如何形成的是很棘手的，因为人类胎盘具有独特的侵入性，比其他哺乳动物长得更深入子宫。在这个过程中有一个重要因素:胎盘向子宫壁生长太多或太少都是有问题的。了解“刚刚好”发育的细节可以帮助科学家了解妊娠并发症的问题，如胎盘增生，一种过度侵入性的胎盘，它在子宫中缠绕得太深，可能导致出生时出血;先兆子痫，其特征是妊娠后期出现危险的高血压，研究人员认为这是由胎盘侵入性不足引起的;以及胎盘未能在子宫壁正确建立的流产。

Michael Angelo团队绘制了滋养细胞和母亲免疫系统之间复杂而高度协调的舞蹈图谱。滋养细胞来自胎盘的胎儿一侧，发出协调动脉重塑的信号，母亲的免疫系统在胎盘形成时适应这些不熟悉的细胞。

构建一个不寻常的胎盘

这个独特的临时器官是如何形成的?在受精后的5到6天，卵子已经分裂了足够多的次数，形成一个叫做囊胚的细胞球，囊胚有明显的内部和外部细胞。内部细胞聚集在一起，开始形成胚胎。外部细胞，又称滋养细胞，形成包括胎盘在内的支撑结构。

最终，胎盘发育了三层:胎儿一侧的血管吸收氧气和营养物质并排出废物，母体一侧的血管重建，为胎儿生长提供所需的营养物质，中间的开放空间充满了母亲沐浴的胎儿血管，以促进营养物质和废物的交换。

为了向这个中间空间输送足够的血液，尤其是在怀孕的最后三个月胎儿生长加快的时候，子宫里的母体动脉需要扩张。动脉壁的肌肉消失，被滋养细胞所取代，这样动脉就可以作为一个更温和的血液输送管道。

“你需要大量的血液流动，但在低流量的情况下，如果血流速度太快，就会割伤胎盘。”

如果在怀孕早期动脉重塑过程中扩张不够，母亲的血压就会升高，以弥补血流量不足，科学家认为这有助于先兆子痫的发展。这种妊娠并发症会损害母亲的器官并导致癫痫发作。高压血流的力量也会损害胎盘，使胎儿处于危险之中。

动脉重塑的“定格电影”

为了研究胎盘形成的过程，Angelo的团队使用了他们开发的一种方法，称为飞行时间多路离子束成像(MIBI-TOF)，可以同时标记存档组织中的许多不同的细胞和蛋白质。

在66名在怀孕6至20周进行选择性流产的患者的组织样本中，研究人员确定了588条子宫螺旋动脉(以其重塑前的形状命名)，并根据它们所处的重塑过程阶段对它们进行了分类。

研究小组将动脉的图像按重塑程度从低到高排列，创造出类似于螺旋动脉重塑的定格电影的东西。MIBI-TOF技术允许研究人员在每张图像中跟踪多达37个细胞标记，提供每个组织样本中分子变化和细胞位置的详细图片。他们可以确定在重塑的每个阶段母体免疫细胞的类型，以及滋养细胞的确切位置。

Angelo说:“这是第一个全面描绘螺旋动脉从未重塑到完全重塑如何变化的研究。”

研究小组还想知道滋养细胞是如何到达动脉壁的:它们是穿过子宫壁，还是以某种方式“游”上动脉?

在重塑过程的早期，研究小组发现许多滋养细胞侵入子宫壁，但很少有滋养细胞位于动脉管腔(或动脉中部)，这表明细胞是通过隧道到达目的地，而不是游泳。

研究人员发现，动脉以切分的方式重塑，不同的动脉在怀孕早期的不同时间开始这一过程。每条动脉的重塑阶段与附近滋养细胞的数量有关。

这个过程也受到母亲免疫系统的影响，免疫系统会随着怀孕而发生变化。在怀孕早期，大约6到8周，母体免疫细胞通常更容易攻击外来细胞;在怀孕16到20周时，它们会放松下来，呈现出一种更宽容的状态。

“仅仅观察免疫细胞的组成是一个非常可靠的时钟，如果我们取了一个样本，不知道它来自怀孕的哪个阶段，我们可以从存在的免疫细胞类型猜出胎龄在19天内。”

母体免疫系统在整个动脉重塑过程中起着门控作用。

医学问题的线索，从不孕到癌症

现在，该团队的目标是确定如何将这些发现应用于妊娠、移植甚至癌症方面的医疗护理。

Michael Angelo说，这项工作可能有助于解释并导致某些类型的不孕症的治疗，并指出先前的研究表明，一些流产的发生是因为免疫系统无法适应胎盘的足够发育来维持妊娠。他说:“在怀孕的第2、3个月左右，培养母胎之间的耐受性对熬过妊娠的头三个月至关重要。”

免疫耐受性的微小变化也可能解释了子痫前期动脉重塑不良的原因。“如果我们能提前识别出有风险的人，并在怀孕前为免疫系统做一些准备，那将是理想的。”

这一发现可能对接受过器官移植的患者有所帮助。Angelo,说:“通过观察怀孕期间的耐受性，我们可能会想出更好的方法来处理移植中器官的长期耐受性。”

他还对更好地了解某些癌症发展的潜力感到兴奋。一些胎盘侵入性较小的动物对癌症的易感性也要低得多;例如，奶牛在形成胎盘时，子宫动脉的变化几乎没有那么大，而且它们患黑色素瘤的可能性也比人小得多。

科学家们怀疑这两种特征是有联系的——肿瘤不公平地利用了免疫系统的灵活性，从而形成了一个健康的胎盘。这项新研究的一些发现支持了这一观点，包括研究人员发现的滋养细胞开启的基因通路与之前确定的癌症通路之间的重叠。

“更高的胎盘侵入性是有代价的，我们认为，让我们在子宫内发育的免疫系统盔甲上的裂缝，后来会成为癌症的弱点。”

文章标题

Spatiotemporal coordination at the maternal-fetal interface promotes trophoblast invasion and vascular remodeling in the first half of human pregnancy