肥胖的原因不仅仅是生活方式和基因：最新发现影响超重的新因素

　　是什么决定了我们是否会超重?除了生活方式外，易感性也起着一定的作用，但基因并不能完全解释积累过多体重的遗传倾向。在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上发表的一项新研究表明，一种与饱腹感相关的基因中DNA编码的格式与超重风险的轻微升高有关——至少对女性是这样。这种“表观遗传标记”是在胚胎阶段早期建立的。

　　

是什么决定了我们是否会超重?除了生活方式外，易感性也起着一定的作用，但基因并不能完全解释积累过多体重的遗传倾向。一项新研究表明，一种与饱腹感相关的基因中DNA编码的格式与超重风险的轻微增加有关——至少在女性中是这样。这种“表观遗传标记”是在胚胎阶段早期建立的。

超重的人，尤其是严重超重的人，患心血管疾病、糖尿病和癌症等许多严重疾病的风险增加。这是一个日益严重的健康问题。在世界范围内，超重人群的数量正在增加。根据世界卫生组织的数据，在欧洲地区，三分之二(59%)的成年人超重或肥胖。

但是是什么决定了人们是否会超重呢?遗传易感性和生活方式起着主要作用。同卵双胞胎的身体质量指数(BMI)的相似性在40%到70%之间。即使是在不同家庭中长大的同卵双胞胎也表现出同样显著的相似性。科学家们已经确定了几种影响人体重的基因变异，从而增加了患肥胖症的风险。但即使综合考虑，它们也无法解释所观察到的遗传性。研究人员开始怀疑，一定还有其他非遗传因素影响着一个人体重增加的倾向。

饱腹感基因并没有改变，而是格式化了

由慈善医院儿科内分泌科主任Peter Kühnen教授领导的研究人员在他们最近的研究中发现了一个这样的因素。根据他们的发现，如果有大量的甲基附着在POMC基因上，女性超重的风险会增加约44%，POMC基因负责产生饱腹感。甲基是人体用来标记DNA密码字母的微小化学单位，在不改变DNA字母序列的情况下激活或灭活基因。换句话说，这种效果很像在不重写文本的情况下突出显示文本的一部分。这种类型的“DNA formatting”被称为表观遗传标记。

在他们的研究中，研究小组分析了1100多人的POMC基因的“格式”。他们发现，体重指数超过35的肥胖女性的饱腹感基因上的甲基比体重正常的女性要多。Peter Kühnen说:“肥胖风险增加44%与观察到的个体基因变异的影响大致相同。”“相比之下，社会经济因素的影响要大得多。它们可以将风险增加两到三倍。至于为什么甲基化效应只出现在女性身上，我们还不知道。”

研究人员通过比较超过15对同卵双胞胎和异卵双胞胎的甲基化模式发现，POMC基因在胚胎发育的早期就被“格式化”了。虽然饱腹感基因的“格式”在大多数同卵双胞胎中是相同的，但在异卵双胞胎中几乎没有任何相关性。“这表明POMC基因的表观遗传标记是在卵子和精子细胞融合后不久建立的，在受精卵分裂成两个双胞胎胚胎之前，”该研究的第一作者、儿科内分泌科的Lara Lechner解释说。这意味着怀孕的早期阶段至关重要。

什么影响格式?

但是，是什么影响饱腹感基因甲基化的程度，从而影响一个人超重的风险呢?过去的研究表明，提供甲基的某些营养物质的存在或缺失可能对表观遗传过程产生影响。这些营养素包括甜菜碱、蛋氨酸和叶酸，所有这些营养素通常都是通过人的饮食吸收的。一种涉及单个人类干细胞的新开发方法使慈善大学的研究人员能够在实验室中模拟胚胎发育过程中甲基化模式是如何确定的，以及营养是如何影响甲基化模式的。

Peter Kühnen指出：“一方面，我们的研究和其他研究也表明，叶酸、甜菜碱和其他营养物质对甲基化程度的影响有限，我们观察到，‘DNA格式化系统’总体上是非常稳定的，细胞会补偿营养供应的微小波动。另一方面，有迹象表明这种“格式”的可变性是随机发展的。这意味着不可能——至少目前还不可能——从外部影响一个人POMC区域的甲基化程度。”

药物可能有帮助

至少在理论上，由于POMC基因甲基化导致肥胖风险升高的女性可以接受药物治疗来帮助她们减肥，对四名严重肥胖的女性和一名患有这种饱腹感基因“格式化”的男性的初步研究表明。研究人员给受试者服用了一种抑制饥饿感的特殊药物，这种药物已经被批准用于治疗携带POMC基因突变的肥胖患者。在开始治疗后的三个月内，所有五名患者的饥饿感都减少了。他们平均减掉了7公斤，约占体重的5%。他们中的一些人继续接受治疗，体重继续下降。

“这些发现表明，首先，发生表观遗传变化的POMC基因实际上可以通过药物治疗来解决，需要进一步的大型对照研究来证明这种药物的治疗是否在更长时间内也有效，如果是的话，这种治疗的有效性和安全性。”不过，总的来说，像这样的药物仍然只是整体治疗策略的一部分。” 

领导这项研究的Peter Kühnen教授是慈善医院儿科内分泌科主任。他是海森堡教授，并在2020年获得了保罗·马蒂尼奖，奖金为5万欧元，以表彰他在体重正常化方面的工作。目前的研究是在欧洲研究委员会(ERC)的整合者资助下进行的，Peter Kühnen获得了这项资助，研究表观遗传变异在代谢和内分泌疾病(E-VarEndo)出现中的作用。该团队工作的其他资金来源包括德国研究基金会(DFG)，柏林慈善卫生研究所(BIH)的SPARK-BIH计划，以及BIH博士津贴。

文章标题

Early-set POMC methylation variability is accompanied by increased risk for obesity and is addressable by MC4R agonist treatment