丁玉强课题组揭示抑郁行为发生的新机理

　　 相关研究的 2 篇论文同期发表在 Translational Psychiatry

　　

抑郁症是一种常见的精神疾病，药物治疗是目前主要的治疗手段。一般认为，脑内单胺类递质系统功能不足是抑郁发生的一个病因，相关药物通过多种方式提升其功能。但约有半数患者体会不到治疗效果，同时还存在起效延迟的问题。因为疾病的复杂性，除单胺类递质假说外，还有神经营养因子、下丘脑-垂体-肾上腺轴过度激活、海马成年神经元新生等多种因素被认为参与了抑郁的发生。

近年来，受到ketamin治疗抑郁症的快速起效及其机理研究成果的启发，人们提出了抑郁症发生的神经可塑性假说。这一观点认为，遗传和不良的环境因素，导致控制情绪相关的脑区神经元的结构和功能可塑性受损，进而影响了控制情绪相关的神经环路功能异常而出现抑郁症的临床表现。因此，可以逆转这些改变的探索可能为开发新型抗抑郁药物提供新的策略。

在这一背景下，丁玉强课题组的陈凌博士和王小青博士专注寻找介导不良环境因素，引起神经元可塑性受损的内在因素。通过文献调研发现，一种称为PTEN的基因在抑郁症患者脑内是高表达的，而PTEN的高表达可导致神经元树突的“简单化”（总长度和分支减少等）。她们的研究发现，在抑郁模型小鼠脑内情绪控制的脑区（中缝核和前额叶皮质）PTEN表达的发生上调；下调或敲除该脑区神经元PTEN的表达，小鼠基础性抑郁样行为水平下降，并可阻止慢性应激引起的抑郁样行为；慢性应激可导致神经元树突出现简单化和接收的兴奋性传入减少，敲除神经元内的PTEN可逆转这些改变。此外，全身给与PTEN的抑制剂，也可阻止小鼠出现慢性应激引起的抑郁样行为，从概念上证实了PTEN作为一个关键的内在因素介导抑郁的发生。

相关研究的2篇论文同期发表在Translational Psychiatry。研究是在中科院昆明动物所徐林研究员、同济大学医学院张磊副教授和李思光教授以及上海精神卫生中心方贻儒教授共同指导下完成的，该项目得到了科技部重点研发计划和上海市卫健委协同创新项目的支持。

慢性束缚以及同时给与PTEN抑制剂条件下皮层锥体神经元树突的改变（文献２）

1. Chen, L., et al., Pten is a key intrinsic factor regulating raphe 5-HT neuronal plasticity and depressive behaviors in mice. Transl Psychiatry, 2021. 11(1): p. 186.

2. Wang, X.Q., et al., PTEN in prefrontal cortex is essential in regulating depression-like behaviors in mice. Transl Psychiatry, 2021. 11(1): p. 185.