通过蛋白质结构揭示HIV耐药机制

　　Salk研究所的研究人员与美国国立卫生研究院合作，发现了人类免疫缺陷病毒(HIV)对Dolutegravir产生耐药性的分子机制，Dolutegravir是临床上用于治疗HIV的最有效的抗病毒药物之一。他们的发现揭示了整合酶(一种HIV蛋白)的3D结构变化是如何导致多替格拉韦耐药性的，以及其他化合物是如何克服这种耐药性的。

　　

Salk研究所的研究人员与美国国立卫生研究院合作，发现了人类免疫缺陷病毒(HIV)对Dolutegravir产生耐药性的分子机制，Dolutegravir是临床上用于治疗HIV的最有效的抗病毒药物之一。

这项新研究发表在2023年7月21日的《科学进展》杂志上，揭示了整合酶(一种HIV蛋白)的3D结构的变化如何导致dolutegravavir耐药性，以及其他化合物如何能够克服这种耐药性。

索尔克大学副教授、赫斯特基金会发展主席Dmitry Lyumkis说:“对于艾滋病毒，人们必须比病毒提前两步思考。”“我们现在已经确定了病毒如何继续进化，以对抗多替格拉韦等药物，这对未来治疗方法的发展很重要。”

HIV感染依赖于病毒将自己的遗传物质粘贴到人类细胞基因组中的能力，本质上是劫持细胞成为病毒制造工厂。Dolutegravir和相关药物通过阻断整合酶起作用，整合酶是一种蛋白质，对病毒将自身DNA整合到宿主基因组的能力至关重要。没有功能性整合酶，HIV就不能有效地感染人类细胞。然而，艾滋病毒是一种快速变异的病毒，越来越多的艾滋病毒毒株对杜鲁特韦具有耐药性。

在过去，Lyumkis的实验室发现了连接到DNA上的整合酶蛋白的3D结构，以及像Dolutegravir这样的药物是如何结合和阻断整合酶的。但研究人员不确定当病毒停止对Dolutegravir的反应时，整合酶结构是如何变化的。

在这项新研究中，Lyumkis和来自美国国立卫生研究院的合作者创造出了整合酶蛋白的变体，这种变体已知会使HIV对Dolutegravir产生耐药性。然后，他们确定了每个突变整合酶的结构，揭示了为什么Dolutegravir不能再结合并阻断每个版本的蛋白质。科学家们还评估了病毒的“适应性”(其产生传染性后代的能力)和酶的活性，以更好地了解导致患者耐药的原因。

Lyumkis说:“我们对这些整合酶变体的耐药性感到非常惊讶。”“Dolutegravir的功能完全受损。”

研究人员还测试了一种实验性HIV药物4d的功效，该药物可以阻断抗dolutegravvir整合酶蛋白的功能。4d是由Lyumkis在NIH的合作者开发的，作为下一代整合酶靶向药物，目前正在进行临床前动物试验。在所有的变异中，他们发现4d仍然有效地阻止了HIV将其基因整合到人类细胞中的能力。这表明，4d或该化合物的变体可能有效地用于治疗对杜鲁特韦产生耐药性的患者中的病毒。

4d如何与抗dolutegraviri整合酶蛋白结合的结构数据也暗示了新药如何克服耐药性。

“4d实际上只是如何对抗耐药性的一个例子，但它为我们提供了一些基本原则，我们可以从中学习设计其他治疗方法，”美国国立卫生研究院下属的国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所(NIDDK)的资深作者罗伯特·克雷基(Robert Craigie)说。“4d分子的一部分像平板一样堆叠在整合酶蛋白- dna组装的一部分上，这种方式可以在其他化合物中复制。”

接下来，科学家们将研究整合酶变异是如何进化的——包括那些尚未在患者身上看到但将来可能出现的变异——以及它们如何影响对最佳临床使用药物的反应，以及HIV感染人类的能力。

文章标题

Mechanisms of HIV-1 Integrase Resistance to Dolutegravir and Potent Inhibition of Drug Resistant Variants