《Neuron》新ALS治疗策略靶向mRNA和蛋白质分布

　　一项新的研究表明，肌萎缩侧索硬化症运动神经元中mRNA和蛋白质定位的广泛变化与一种名为VCP的ATP酶的突变有关。抑制VCP部分恢复mRNA和蛋白质定位以及其他ALS表型。这些结果表明运动神经元RBP错定位和mRNA重分布与ALS有关，以及VCP抑制如何用于治疗。

　　

弗朗西斯克里克研究所和伦敦大学学院(UCL)的研究人员报告说，维持运动神经元中mRNA和蛋白质的定位是治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的潜在途径。一项新的研究表明，肌萎缩侧索硬化症运动神经元中mRNA和蛋白质的广泛变化与一种名为VCP的ATP酶的突变有关。这些突变可能导致RNA结合蛋白(RBPs)的错误定位，这些RBP倾向于聚集在一起，并导致它们所结合的mRNA的重新分布。抑制VCP部分恢复mRNA和蛋白质定位以及其他ALS表型。这些结果表明运动神经元RBP错定位和mRNA重分布与ALS有关，以及VCP抑制如何用于治疗。

文章发表在今天的《Neuron》杂志上。

“对于我看到的病人来说，目前还没有有效的治疗ALS的方法，这是毁灭性的，”Rickie Patani博士说。“这项研究代表了我们对导致als的原因的思考的转变-它不仅仅涉及少数蛋白质的异常运动，而是数百种蛋白质和mRNA的异常定位。”这为研究和潜在治疗开辟了新的途径。

肌萎缩侧索硬化症运动神经元RBP错位与mRNA重分布

ALS的特征是RBP TDP-43的核胞质错误定位。然而，最近的发现指出了一个更广泛的mRNA和蛋白质错位问题。此外，在ALS中RBP错定位是否导致mRNA重新分布在很大程度上被忽视。最近的研究发现mRNA输出因子的突变可能是ALS的一个原因，这增加了越来越多的证据表明ALS与核细胞质运输问题有关。

第一作者Oliver J. Ziff和他的同事们使用来自健康人和患有TARDBP和VCP突变的ALS患者的诱导运动神经元来研究转录组和蛋白质组如何在细胞内分布。肌萎缩侧索硬化症患者运动神经元诱导后，运动神经元细胞核和细胞质的mRNA、RBP和剪接均发生了显著变化。结果还支持RNA加工和与RBP的相互作用对mRNA再分配至关重要的观点，因为他们发现重新分配的转录本更有可能具有更长的3′ UTRs、RBP相互作用和剪接缺陷。

Ziff说:“我们很惊讶地看到错误定位的程度，特别是mRNA，因为这之前没有报道过。现在的目标是找出这个问题的源头，有许多有趣的可能性——其中之一是细胞核和细胞质之间的运输中断。这项研究是一个非凡的团队努力，我非常感谢我的同事，特别是共同第一作者Jasmine Harley、Yiran Wang和Jacob Neeves。”

VCP抑制的治疗潜力

研究小组进一步发现，用VCP ATP酶抑制剂ML240治疗，可以部分恢复ALS突变体iPSMNs的mRNA和蛋白质定位。ML240诱导VCP相互作用组和溶酶体定位的改变，减少氧化应激和DNA损伤。这些发现突出了VCP抑制的治疗潜力。

Patani说:“由于ML240改善了ALS的定位错误和其他疾病特征，我们现在需要了解这是否可以成为一种更广泛的ALS治疗方法。这只是一个开始，还有很多工作要做，但我们的工作为有效治疗提供了一些希望。”

虽然iPSMNs提供了一种与疾病相关的细胞类型，但在体外培养和体内组织之间存在固有的差异。虽然Ziff和他的同事们试图比较iPSMNs中重新分布的转录本与死后组织中差异表达的转录本，但这种比较是有限的，因为脊髓组织的大量RNA测序包括各种细胞类型的混合物，并且不是运动神经元特异性的。此外，死后样本没有进行分离，这限制了他们确定核细胞质转录本分布的能力。

研究人员建议，未来的研究应该致力于在不同的ALS遗传背景和模型中验证这些发现。尽管存在这些局限性，这项研究为ALS的发病机制提供了有价值的机制见解，并强调了潜在的治疗途径。

“Nucleocytoplasmic mRNA redistribution accompanies RNA binding protein mislocalization in ALS motor neurons and is restored by VCP ATPase inhibition”Neuron。