模拟细胞膜功能的新型传感器

　　该设备检测的分子与细胞受体检测的分子相同，可能会对癌症和其他疾病进行常规早期筛查。

　　

目前大多数诊断传感器都是基于抗体或适配体(DNA或RNA的短链)，它们可以从血液等液体中捕获特定的目标分子。然而，这两种方法都有局限性:适配体很容易被体液分解，而且制造出每批相同的抗体也很困难。

科学家们探索的另一种方法是基于细胞膜中发现的受体蛋白构建传感器，细胞利用这种受体蛋白监测环境并对其做出反应。人类基因组编码了数千个这样的受体。然而，这些受体蛋白很难处理，因为一旦从细胞膜上移除，它们只有悬浮在洗涤剂中才能保持其结构。

从自然感觉系统中汲取灵感，麻省理工学院领导的一个团队设计了一种新型传感器，可以检测到自然发生的细胞受体可以识别的相同分子。

在结合了几种新技术的工作中，研究人员创造了一种原型传感器，可以检测到一种名为CXCL12的免疫分子，检测精度低至10亿分之几十或数百。研究人员说，这是开发一种系统的重要的第一步，该系统可以用于对难以诊断的癌症或转移性肿瘤进行常规筛查，或者作为一个高度仿生的电子“鼻子”。

“我们希望开发一种简单的设备，可以让你在家里进行高特异性和高灵敏度的测试。麻省理工学院媒体实验室首席研究科学家Shuguang Zhang说:“越早发现癌症，治疗就越好，所以癌症的早期诊断是我们想要进入的一个重要领域。”

“我们从生物系统中识别出关键的受体，并将它们固定在生物电子界面上，使我们能够收集所有这些生物信号，然后将它们转换成可以通过机器学习算法分析和解释的电子输出，”前麻省理工学院研究科学家、现任上海交通大学副教授Rui Qing说。Qing和Mantian Xue博士是这项研究的主要作者，该研究发表在今天的《Science Advances》上。

这个装置的灵感来自于包围着所有细胞的细胞膜。在这些膜中有成千上万的受体蛋白，它们可以检测环境中的分子。麻省理工学院的研究小组对其中一些蛋白质进行了修改，使它们能够在膜外存活，并将它们固定在石墨烯晶体管阵列上的一层结晶蛋白质中。当在样品中检测到目标分子时，这些晶体管将信息传递给计算机或智能手机。

研究人员说，这种类型的传感器可能适用于分析任何体液，如血液、眼泪或唾液，并且可以同时筛选许多不同的目标，这取决于所使用的受体蛋白质的类型。

2018年，Zhang、Qing等人报道了一种将疏水蛋白转化为水溶性蛋白的新方法，即将一些疏水氨基酸替换为亲水氨基酸。这种方法被称为QTY代码，以代表三种亲水性氨基酸的字母命名——谷氨酰胺、苏氨酸和酪氨酸——它们取代了疏水性氨基酸亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸和苯丙氨酸。

“几十年来，人们一直试图使用感受器进行传感，但要广泛使用是具有挑战性的，因为感受器需要洗涤剂来保持稳定。我们方法的新颖之处在于，我们可以使它们溶于水，并且可以大量生产，成本低廉，”Zhang说。

Zhang和维也纳自然资源与生命科学大学合成生物建筑研究所的名誉教授Uwe Sleytr是长期的合作伙伴，他们决定合作尝试将水溶性受体蛋白附着在表面上，使用Sleytr研究多年的细菌蛋白质。这些蛋白质被称为S层蛋白质，在许多类型的细菌和古细菌中被发现是细胞包膜的最外层。

当S层蛋白结晶时，它们在表面形成连贯的单分子阵列。Sleytr先前已经证明，这些蛋白质可以与抗体或酶等其他蛋白质融合。在这项研究中，包括资深科学家Andreas Breitwieser(也是该论文的合著者)在内的研究人员使用S层蛋白制造了一种非常致密的固定化薄片，这种薄片是一种名为CXCR4的水溶性受体蛋白。这种受体与一种名为CXCL12的靶分子结合，CXCL12在包括癌症在内的几种人类疾病中起着重要作用，还与一种HIV外壳糖蛋白结合，后者负责病毒进入人类细胞。

Sleytr说:“我们使用这些S层系统，允许所有这些功能分子以单分子阵列的形式附着在表面上，以非常明确的分布和方向。这就像一个棋盘，你可以以非常精确的方式排列不同的棋子。”

研究人员将他们的传感技术命名为RESENSA(受体S层电纳米传感阵列)。

具有仿生学的敏感性

这些结晶的S层几乎可以沉积在任何表面上。为了这个应用，研究人员将S层连接到帕拉西奥斯实验室先前开发的石墨烯晶体管阵列芯片上。石墨烯晶体管的单原子厚度使其成为开发高灵敏度探测器的理想材料。

在Palacios的实验室工作时，Mantian Xue对芯片进行了改造，使其可以涂上双层蛋白质——附着在水溶性受体蛋白上的结晶S层蛋白质。当样品中的目标分子与受体蛋白结合时，目标的电荷会改变石墨烯的电学性质，这种改变可以很容易地量化并传输到与芯片相连的计算机或智能手机上。

“我们选择石墨烯作为换能器材料是因为它具有优异的电性能，这意味着它可以更好地转换这些信号。它具有最高的表面体积比，因为它是一层碳原子，所以表面上的每一个变化，由蛋白质结合事件引起的，直接转化为整个材料，”Xue说.

石墨烯晶体管芯片上可以覆盖每平方厘米1万亿个向上方向密度的S层受体蛋白。这使得芯片能够利用受体蛋白提供的最大灵敏度，在人体目标分析物的临床相关范围内。研究人员说，这种阵列芯片集成了200多个设备，在信号检测中提供了冗余，即使在罕见分子的情况下，也有助于确保可靠的测量，比如那些可能揭示早期肿瘤存在或阿尔茨海默病发病的分子。

研究人员说，由于使用了QTY编码，有可能修改自然存在的受体蛋白，然后可以用来在单个芯片中生成一系列传感器，以筛选细胞可以检测到的几乎任何分子。“我们的目标是开发基本技术，使未来的便携式设备能够与手机和电脑集成，这样你就可以在家里做一个测试，并迅速发现你是否应该去看医生，”Qing说。

“这个新系统是不同研究领域的结合，如分子和合成生物学、物理学和电子工程，这些领域在团队的方法中得到了很好的整合，”佛罗伦萨大学物理化学教授Piero Baglioni说，他没有参与这项研究。“此外，我相信这是一项突破，可能对许多疾病的诊断非常有用。”