《Nature》沒人注意到，这个癌症更阴险的生存机制

　　根据威尔康奈尔医学院的一项研究，癌症会改变肝功能，引起炎症和脂肪堆积。这一发现为检测和逆转这一过程的新测试和治疗提供了可能性。

　　

威尔康奈尔医学院的一项研究揭示了癌症的生存机制，癌症经常向血液中释放分子，对肝脏造成有害的变化。这些变化使肝脏进入炎症状态，导致脂肪堆积，阻碍其正常的排毒能力。这项研究揭示了开发新的诊断测试和治疗方法来发现和扭转这一进程的潜在途径。

最近发表在《Nature》杂志上的这项研究发现，位于肝脏外的各种类型的肿瘤可以远程诱导肝脏发生类似脂肪肝疾病的变化。这种转化是由装载脂肪酸的细胞外囊泡和颗粒(EVPs)的分泌引起的。在动物癌症模型和人类癌症患者的肝脏中都发现了这种机制的证据。

“我们的研究结果表明，肿瘤会导致包括肝脏疾病在内的重大系统性并发症，但也表明这些并发症可以通过未来的治疗来解决，”研究的通讯作者之一、儿科心脏病学教授、威尔康奈尔医学院儿科和细胞与发育生物学教授David Lyden博士说。在过去的二十年里，Lyden博士和他的研究小组一直在研究癌症的全身影响。Lyden博士也是盖尔和艾拉·德鲁基尔儿童健康研究所(Gale and Ira Drukier Institute For Children’s Health)以及威尔·康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心(Sandra and Edward Meyer Cancer Center)的成员。这些影响反映了癌症使用特定策略来确保其生存并加速其进展。例如，在他们2015年发表的研究中，研究小组发现，胰腺癌分泌的分子被包裹在细胞外囊泡中，这些分子通过血液传播，被肝脏吸收，并为器官支持新的转移性肿瘤的生长做好准备。

在这项新的研究中，研究人员发现了一组不同的肝脏变化，这些变化是由远处的癌细胞引起的，他们在骨骼、皮肤和乳腺癌的动物模型中观察到，这些癌细胞转移到其他器官，但没有转移到肝脏。这项研究的关键发现是，这些肿瘤诱导肝细胞中脂肪分子的积累，从而以一种类似于肥胖和酒精相关的脂肪肝疾病的方式重新编程肝脏。

研究小组还观察到，重新编程的肝脏具有高水平的炎症，其标志是肿瘤坏死因子-α (TNF-α)水平升高，以及称为细胞色素P450的药物代谢酶水平低，细胞色素P450可以分解潜在的有毒分子，包括许多药物分子。观察到的细胞色素P450水平的降低可以解释为什么随着病情的发展，癌症患者往往对化疗和其他药物的耐受性降低。

研究人员将这种肝脏重编程追溯到远处肿瘤释放的EVPs，这些EVPs携带脂肪酸，尤其是棕榈酸。当被称为库普弗细胞的肝脏驻留免疫细胞吸收时，脂肪酸货物触发TNF-α的产生，从而驱动脂肪肝的形成。

研究人员在研究中主要使用了癌症的动物模型，但他们在新诊断的胰腺癌患者的肝脏中观察到类似的变化，这些患者后来发展为非肝脏转移。“我们更引人注目的观察之一是，EVPs诱导的脂肪肝状况没有与肝转移同时发生，这表明引起脂肪肝和为转移做准备的肝脏是癌症用来操纵肝功能的不同策略，”共同第一作者，Lyden实验室的博士后WANG Gang博士说。Lyden实验室的科学合作者Jianlong Li博士也是这项研究的共同第一作者。

科学家们怀疑，脂肪肝对癌症有益，部分原因是肝脏变成了一种以脂质为基础的能量来源，从而促进了癌症的生长。

“我们在肝细胞中不仅看到了脂肪的异常堆积，还看到了脂质正常加工过程的转变，从而产生的脂质对癌症更有利，”共同通讯作者 Robert Schwartz博士说。

这可能不是癌症从这种肝脏改变中获得的唯一好处。“免疫细胞功能也有关键分子参与，但它们的产生在这些脂肪肝中被改变，这暗示这种情况也可能削弱抗肿瘤免疫，”威尔康奈尔医学院儿科细胞和发育生物学助理教授Haiying Zhang博士说。

在实验动物模型中，研究人员能够通过实施诸如阻断肿瘤EVPs释放、抑制棕榈酸进入肿瘤EVPs的包装、抑制TNF-α活性或消除Kupffer细胞等策略来减轻肿瘤对肝脏的系统性影响。研究人员正在进一步研究在人类患者中实施这些策略的潜力，以阻止肿瘤对肝脏的这些远程影响，并探索利用血液中循环的肿瘤EVPs中棕榈酸的检测作为晚期癌症的潜在警告信号的可能性。

参考:Tumour extracellular vesicles and particles induce liver metabolic dysfunction