低结合亲和力可提高疫苗效力

　　传统疫苗通常含有抗原(各自病原体的成分)，这些抗原与靶细胞表面的受体结合，从而引发疾病。柏林慈善卫生研究所(BIH)和Max delbrck中心的科学家们现在发现，低受体结合的抗原变异可能有利于疫苗的开发。研究组发现了缺乏结合亲和力的刺突蛋白突变体，成功开发出了针对新冠病毒的新疫苗。科学家们已经在《欧洲免疫学杂志》上发表了他们的研究结果。

　　

传统疫苗通常含有抗原(各自病原体的成分)，这些抗原与靶细胞表面的受体结合，从而引发疾病。柏林慈善卫生研究所(BIH)和Max delbr<e:1> ck中心的科学家们现在发现，低受体结合的抗原变异可能有利于疫苗的开发。研究组发现了缺乏结合亲和力的刺突蛋白突变体，成功开发出了针对新冠病毒的新疫苗。科学家们已经在《科学》杂志上发表了他们的发现欧洲免疫学杂志．

疫苗诱导产生特异性中和抗体，以对抗被注射到体内的病原体抗原，如SARS-CoV-2病毒的刺突蛋白。如果随后发生感染，这些抗体可以被动员起来对抗病原体。为了获得高疫苗效力，接种疫苗后血液中必须有足够数量的病原体成分循环。

问题的关键

然而，在血液中自由漂浮的病原体成分的数量减少了，因为它们具有与受体结合的特性。通常，病原体——以及因此接种的病原体的成分——在宿主生物体的许多位置找到合适的受体，它们可以与之对接。SARS-CoV-2病毒也是如此。ACE2受体在这里起着核心作用，它与病毒的刺突蛋白相互作用。这种受体不仅存在于呼吸道，而且广泛分布于全身。在COVID-19感染和疫苗接种中，刺突蛋白都可以占据ACE2受体。

但凯瑟琳·德拉罗莎认为，这可能是不利的，特别是当它涉及到免疫反应。这位免疫学家在BIH拥有转化免疫机制的约翰娜·科万特教授职位，同时也领导着马克斯·德尔布里<s:1>克中心的一个研究小组。“一旦疫苗成分与细胞表面合适的受体结合，”de la Rosa解释说，“它们或多或少就会受到免疫系统的保护。它们为负责产生病原体特异性抗体的B细胞提供较少的目标，因为受体结合有效地掩盖了这些免疫细胞的识别特征。因此，疫苗的效力降低了。”

还有另一个缺点:不能排除疫苗诱导的受体结合可能导致细胞功能失调和体内平衡失调。

一个聪明的选择

在de la Rosa看来，理想的疫苗应该是“身体惰性”(在体内几乎没有反应)和“b细胞激活”。这种组合产生了BIBAX这个名字，这是研究人员所称的他们开发并成功测试了针对SARS-CoV-2的创新疫苗。刺突蛋白“仅仅”作为一种模型蛋白，因为——从一开始就很清楚——这种新策略也可能对其他疫苗产生兴趣。

根据科学家们的设想，那些与受体结合的倾向较低的变异——在这种情况下是ACE2受体——应该有利于疫苗的开发。他们的工作涉及使用各种实验室制造的刺突蛋白变体，由于点突变(微小的遗传变化)，每种变体的功能特性略有不同。使用一种创新的计算方法，研究人员通过深度突变扫描数据筛选缺乏结合亲和力但具有高免疫原性的刺突抗原突变体。他们找到了一种叫做RBD-G502E的，它非常接近所需的特征，并选择它作为他们疫苗的抗原变体。

新疫苗原型?

de la Rosa解释说:“我们在细胞培养和动物模型中的研究表明，新型SARS-CoV-2疫苗具有优越性，我们认为它适合作为原型。”她补充说，她希望它对B细胞有针对性的有效作用。“我们证明了刺突蛋白变体RDB-G502E几乎不与ACE2受体结合。”当使用RDB-G502E时，没有观察到受体向细胞内部的转运，这是抗原与受体结合后的典型转运。

该抗原变体在免疫原性方面也符合预期。在兔免疫中，基于rdb - g502的疫苗导致血液中中和抗体浓度比传统疫苗高3.3倍。通过有针对性地选择缺乏结合亲和力的免疫原性病原体抗原，可以显著提高提供针对SARS-CoV-2的可靠疫苗保护的机会。de la Rosa的研究小组认为，这种新型疫苗设计也有望对抗其他病原体。de la Rosa强调说:“针对SARS-CoV-2有有效的疫苗，但尽管进行了深入的研究，仍缺乏针对其他病原体的疫苗。”我们有初步证据表明，BIBAX策略可能有利于疫苗保护其他冠状病毒和疱疹病毒，迄今为止尚未实现足够的疫苗保护。”Kathrin de la Rosa的团队现在计划进一步调查这些发现。