PNAS：基因疗法通过降低钠含量来治疗慢性疼痛

　　根据发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的一项新研究，纽约大学牙科学院疼痛研究中心的研究人员已经开发出一种基因疗法，通过间接调节特定的钠离子通道来治疗慢性疼痛。这种在细胞和动物中进行了测试的创新疗法之所以成为可能，是因为发现了一种调节蛋白与NaV1.7钠离子通道结合以控制其活性的精确区域。

　　

根据发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的一项新研究，纽约大学牙科学院疼痛研究中心的研究人员已经开发出一种基因疗法，通过间接调节特定的钠离子通道来治疗慢性疼痛。

这种在细胞和动物中进行了测试的创新疗法之所以成为可能，是因为发现了一种调节蛋白与NaV1.7钠离子通道结合以控制其活性的精确区域。

纽约大学疼痛研究中心主任、纽约大学牙科学院分子病理生物学教授拉杰什·卡纳说:“我们的研究在理解NaV1.7钠离子通道的潜在生物学方面迈出了重要一步，它可以用来缓解慢性疼痛。”

慢性疼痛是一个重要的公共健康问题，影响着大约三分之一的美国人口。科学家们渴望开发出比阿片类药物更有效、更安全的止痛药。

钠离子通道在疼痛的产生和传递中起着关键作用，因为它们对神经细胞或神经元之间的交流至关重要。一种名为NaV1.7的特殊钠离子通道在罕见的遗传性疼痛疾病患者身上的重要性被发现后，成为治疗疼痛的有希望的靶点。在一些家庭中，编码NaV1.7的基因发生突变，导致大量钠进入细胞，导致剧烈的慢性疼痛。在其他家庭中，阻断NaV1.7的突变导致完全没有疼痛。

多年来，科学家们一直在尝试开发有选择地阻断nav1.7的疼痛治疗方法，但收效甚微。康纳采取了不同的方法:他的目标不是阻断NaV1.7，而是使用一种名为CRMP2的蛋白质间接调节它。

“CRMP2与钠离子通道对话并调节其活性，允许或多或少的钠进入通道。如果你通过抑制Nav1.7和CRMP2之间的相互作用来阻断两者之间的对话，我们就可以减少钠的摄入量。这使神经元安静下来，疼痛减轻了，”美国国家科学院院刊研究的资深作者康纳说。

这一实验室之前开发了一种小分子，通过靶向CRMP2间接调节Nav1.7的表达。这种化合物已经成功地控制了细胞和动物模型的疼痛，并且正在继续研究其在人类中的应用。但是，尽管这种化合物取得了成功，一个关键问题仍然存在:为什么CRMP2只与NaV1.7钠离子通道交流，而不是与同一家族的其他8个钠离子通道交流?

在他们的PNAS研究中，研究人员确定了NaV1.7中CRMP2蛋白与钠离子通道结合以调节其活性的特定区域。他们了解到这个区域是NaV1.7特异性的，因为CRMP2不容易与其他钠离子通道结合。

“这让我们非常兴奋，因为如果我们去掉NaV1.7通道的特定部分，CRMP2的调节就会丢失。”

为了限制CRMP2和NaV1.7之间的交流，研究人员从通道中创造了一种肽，该肽对应于CRMP2与NaV1.7结合的区域。他们将这种肽插入到腺相关病毒中，以便将其传递到神经元并抑制NaV1.7。利用病毒将遗传物质运送到细胞中是基因治疗的主要方法，已经成功地治疗了血液疾病、眼病和其他罕见疾病。

这种工程病毒被注射到有疼痛感的老鼠身上，包括对触摸、热或冷的敏感，以及化疗引起的周围神经病变。一周到10天后，研究人员对这些动物进行了评估，发现它们的疼痛被逆转了。

康纳说:“我们找到了一种方法，利用一种工程病毒——它含有一小块来自我们所有人都有的蛋白质遗传物质——感染神经元，从而有效地治疗疼痛。”“我们正处于基因治疗的一个重要时刻的边缘，而这种在慢性疼痛中的新应用只是最新的例子。”

研究人员在多个物种中重复了他们的发现，包括啮齿动物、灵长类动物和人类的细胞，抑制了NaV1.7的功能。虽然还需要更多的研究，但这是一个有希望的迹象，表明他们的方法将转化为人类的治疗方法。

“我们迫切需要新的疼痛治疗方法，包括化疗引起的神经病变的癌症患者。我们的长期目标是开发一种基因疗法，让患者能够更好地治疗这些痛苦的疾病，提高他们的生活质量。”

 文章标题

Identification and targeting of a unique NaV1.7 domain driving chronic pain