线粒体如何向细胞发信号寻求帮助?

【字体: 时间:2023年08月01日 来源:Goethe University Frankfurt

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  线粒体与细胞的关系一直存在争议。它们常常被认为是早期被宿主细胞包裹形成内共生关系的独立有机体。研究人员以线粒体应激反应为例,研究了在进化过程中它们的代谢与宿主细胞的代谢混合到何种程度。他们发现线粒体发送两种不同的生化信号。这些在细胞中一起被处理,并触发一个支持机制来恢复细胞平衡(体内平衡)。

  

当生命以种类繁多的单细胞生物的形式在地球上传播时,在35亿到10亿年前的某个时候,基于某种原因,生物成功地实现了一种进化的妙计:没有吞食消化掉单细胞猎物,而是将其包裹起来并以之作为能量的来源,作为宿主细胞为其提供保护和营养作为回报。这被称为内共生理论,根据该理论,单细胞生物是所有高等细胞的原始母体,所有动物、真菌和植物都是从这些细胞中发展出来的。在数十亿年的过程中,被包裹的细菌变成了细胞的动力源,线粒体,它为细胞提供细胞能量货币ATP。它失去了大部分遗传物质——DNA——并与母细胞交换了较小的DNA片段。然而,现在和过去一样,线粒体独立于细胞分裂,并拥有自己的一些基因。

由法兰克福歌德大学(Goethe University of Frankfurt)的Christian Münch博士领导的一个研究小组致力于研究人类细胞中细胞和线粒体的合作关系有多密切,并发现了当线粒体处于压力下时是如何向细胞求助的。这种压力的诱因可能是感染、炎症性疾病或遗传疾病,但也可能是营养缺乏或细胞毒素。

线粒体蛋白平衡的维持对线粒体功能至关重要

某种线粒体应激是由错误折叠的蛋白质引起的,这些蛋白质不能迅速降解并积聚在线粒体中,对线粒体和细胞的影响都是巨大的:例如,错误折叠的蛋白质会破坏能量的产生,或者导致大量活性氧化合物的形成,这些化合物会攻击线粒体DNA,并产生更多错误折叠的蛋白质。此外,错误折叠的蛋白质可以破坏线粒体膜的稳定,从线粒体释放信号物质,激活细胞凋亡,即细胞的自我毁灭程序。

在蛋白质毒性胁迫下,线粒体对压力的反应是激活线粒体未展开蛋白反应(UPRmt)——这是一种细胞核内专用转录反应,可诱导更多的线粒体伴侣蛋白(chaperones如HSPD1、HSPE1和HSPA9)和蛋白酶(包括LONP1),辅助折叠蛋白质以减少错误折叠,以及降解错误折叠的蛋白质碎片,在线粒体中重新建立稳态,对保护线粒体免受蛋白质毒性损伤至关重要。然而,关于线粒体错误折叠应激(MMS)的信息是如何传递给细胞核的,触发人类线粒体-细胞核“逆向”通讯并诱发UPRmt的分子事件到底是什么,尚不清楚。

“解开这种信号传递过程之所以困难,是因为在细胞中有大量的信号同时高速发生。”

来自法兰克福歌德大学的研究人员在培养的人类细胞的线粒体中通过GTPP处理方法触发蛋白错误折叠压力,利用了时间分辨转录组学分析方法测量基因转录的程度。除此之外,研究人员还特别关注了哪些蛋白质在什么时间点相互结合,细胞内物质的浓度在什么时间间隔发生变化,以及当单个蛋白质被系统地失活时会产生什么影响。

结果表明,UPRmt信号是由细胞质中两个单独的信号——线粒体活性氧(mtROS)的释放和细胞质中的线粒体蛋白前体(c-mtProt)的积累——驱动的。当蛋白质错误折叠压力发生时,线粒体错误折叠应激(MMS)导致mtROS释放到细胞质中并氧化细胞质HSP40蛋白DNAJA1;与此同时,MMS导致线粒体蛋白输入缺陷,阻止蛋白质前体进入线粒体折叠并导致c-mtProt在细胞中积累。正常情况下,DNAJA1支持细胞中特定的蛋白伴侣(折叠助手),将细胞新形成的蛋白质塑造成正确的形状。而被活性氧氧化的DNAJA1倾向于与HSP70结合,导致细胞质HSP70向c-mtProt募集增强。因此,HSP70减少了与常规伴侣HSF1的相互作用,释放出HSF1, HSF1易位到细胞核并激活UPRmt基因的转录,触发线粒体的抗应激机制。这些观察结果揭示了线粒体和细胞质蛋白静止之间的联系,并为人类细胞中的UPRmt信号传导提供了分子见解。

正如Münch解释的那样,“发现两个线粒体应激信号如何在细胞中组合成一个信号,然后触发细胞对线粒体应激的反应,这是非常令人兴奋的。此外,在这个复杂的过程中,基本上是由微小的局部浓度变化驱动的,细胞的应激信号通路和线粒体非常优雅地相互吻合,就像钟表上的齿轮一样。”


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