针对“坏死”改善实体瘤免疫疗法

　　科学家们发现了一种蛋白质，它在几种新出现的癌症疗法中起着关键作用。研究人员表示，这一发现可能有助于调整免疫疗法的使用，以对抗几种具有挑战性的癌症。他们的研究结果发表在《Cancer Research》杂志上。

　　

科学家们发现了一种蛋白质，它在几种新出现的癌症疗法中起着关键作用。研究人员表示，这一发现可能有助于调整免疫疗法的使用，以对抗几种具有挑战性的癌症。他们的研究结果发表在《Cancer Research》杂志上。

“大多数抗癌药物会导致癌细胞在一个被称为细胞凋亡的可控过程中萎缩和死亡。但细胞凋亡通常不会强烈激活免疫细胞，”伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的生物化学教授David Shapiro说，他和前研究生Santanu Ghosh一起领导了这项研究。“然而，一些新兴的癌症治疗方法会导致癌细胞膨胀和破裂。我们发现的这种蛋白质是一种被称为TRPM4的钠离子通道，它对促进这种细胞死亡(即坏死)的癌症治疗至关重要。”

与细胞凋亡不同，坏死强烈地向免疫系统发出信号，以瞄准并清除死亡细胞的残留物。Shapiro说:“这表明促进坏死的治疗可能会改善针对实体瘤的免疫治疗。”

Shapiro说，TRPM4是第一个被描述的抗癌治疗诱导坏死的蛋白质介质。

在之前的工作中，Shapiro、美国大学化学教授和研究合著者Paul Hergenrother和他们的同事开发了两种药物——一种叫做BHPI的化合物，后来，一种更有效的药物叫做ErSO——可以刺激实体肿瘤坏死，显著缩小并经常根除小鼠的原发性和转移性肿瘤。这些药物通过与癌细胞上的雌激素受体结合，将通常具有保护作用的细胞应激反应途径推向超速。这一途径，即“预期未折叠蛋白反应”(a-UPR)，最终导致细胞膨胀、渗漏和死亡。

Shapiro说:“尽管我们确定了杀死癌细胞的a-UPR途径的最初步骤，但介导细胞肿胀、破裂和快速坏死细胞死亡的特定蛋白质仍然未知。”

为了确定相关的蛋白质，Shapiro和他的同事们通过敲除癌细胞中大约20,000个单独基因中的每一个，然后用BHPI或ErSO处理改变的细胞来筛选乳腺癌细胞。抵抗这些药物治疗的细胞揭示了哪些基因对药物的有效性至关重要。

研究人员惊讶地发现，TRPM4是ErSO和BHPI治疗的癌细胞坏死过程的关键驱动因素。研究小组还发现，TRPM4对其他几种诱导坏死的癌症疗法的活性也很重要。Shapiro说:“这将使医生能够识别最有可能从诱导坏死疗法中受益的患者，因为他们的癌症中TRPM4水平很高。”进一步的研究表明，ErSO诱导的细胞内钙的增加导致TRPM4通道打开，允许钠离子和水流入细胞。这种流入会导致细胞膨胀、破裂和渗漏，激活免疫细胞，使它们冲向死亡细胞的位置。

Shapiro说:“免疫疗法已经改变了癌症的治疗方式，它解除了免疫细胞的刹车，使它们能够攻击癌细胞。但免疫疗法对er阳性乳腺癌和胰腺癌等实体肿瘤的疗效有限。”通过靶向实体肿瘤中的TRPM4途径，科学家们可能会进一步增强可用于对抗此类肿瘤的诱导坏死的抗癌疗法。

Ghosh说:“我们发现抗癌药物ErSO的作用就像汽车上的启动器，它可以启动发动机，一旦发动机启动就不再需要了。正是由TRPM4引起的肿胀驱动了杀死癌细胞的致命压力。仅仅一个小时的ErSO暴露就能在几天后有效地杀死癌细胞。”

Plasma membrane channel TRPM4 mediates immunogenic therapy-induced necrosis