Nature子刊：精子中氨基酸的改变可能是不育的原因

　　研究人员正在深入研究精子形成的分子水平细节，特别关注这一过程中的异常如何导致男性因素不育。

　　

精子在创造新生命中起着至关重要的作用，提供了所需遗传物质的一半。

这一过程的成功依赖于产生具有发育能力的精子细胞，而这通常是由形状决定的。事实上，在体外受精过程中，“最好看”的精子会被挑选出来与卵子受精。

然而，由于许多混杂因素，很难评估这种最佳形状如何转化为适当的精子功能。

密歇根大学的研究人员正在深入研究精子形成的分子水平细节，特别关注这一过程中的异常如何导致男性因素不育。

与身体的其他细胞不同，精子具有一个独特的特征——它们的遗传物质中充满了一种叫做精蛋白的蛋白质。

蛋白蛋白存在于各种生物体中，如植物、鱼类和哺乳动物，它们经历了数亿年的进化。

这种基于精蛋白的精细胞包装系统的重要性提出了一个有趣的问题:为什么精子使用精蛋白来包装DNA，而不是其他所有细胞类型都使用的组蛋白?

为了揭示精蛋白在生殖中的重要性，Saher Sue Hammoud博士、Sy Redding博士、Lindsay Moritz博士、Samantha Schon博士和他们的团队对精蛋白的分子序列组成进行了深入的研究，以了解蛋白质影响功能的变化。

人类遗传学、妇产科和泌尿学副教授Hammoud说:“我们开始研究蛋白蛋白，因为它们存在于许多动物物种中，而且它们也在快速进化，所以序列上有很多变化。”

大多数哺乳动物有多种类型的蛋白蛋白，这些需要保持在一个明确的比例，而这个比例的偏差与不孕有关。

传统观点认为，蛋白蛋白在将DNA紧密包装成称为染色质的致密结构方面特别有效，因为它们富含精氨酸，精氨酸是一种带正电的氨基酸，可以与带负电的DNA紧密结合。

然而，最近的研究表明，精蛋白也有非精氨酸氨基酸，这些氨基酸是物种特异性的，并且具有意想不到的翻译后修饰，这些修饰会在蛋白质合成后发生化学变化。

这项研究发表在《自然结构与分子生物学》杂志上，探索了蛋白蛋白以前未被认识到的特征。

“众所周知，相互作用和包装DNA的分子具有带正电的特征。这项工作真正美妙之处在于它揭示了我们从未真正考虑过的嵌入这些蛋白质的其他逻辑，其他氨基酸也起着非常重要的作用，”麻省大学陈医学院生物化学和分子生物技术助理教授Redding说。

此外，令人感兴趣的是蛋白蛋白翻译后修饰的存在，尽管事实上精子没有转录活性。

“事实上，蛋白蛋白上有所有这些不同的修饰，这表明这些修饰一定在染色质包装中起着某种作用。”

他们利用小鼠分析了成熟小鼠精子中存在的一种特定于小鼠精蛋白的改良赖氨酸残基。用丙氨酸氨基酸代替赖氨酸(丙氨酸不能修饰)导致精子形状异常，胚胎发育受损，生育能力降低。

更令人惊讶的是，用带正电的精氨酸代替赖氨酸并没有纠正有缺陷的精子包装，这意味着相互作用超出了分子的电荷。

男性因素导致的不孕症往往缺乏明确的原因，这就突出了研究这些修饰的重要性。

密歇根大学妇产科助理教授、该论文的第一作者之一Schon指出:“我认为这些修改很有趣，因为它是研究和确定不孕症原因的另一种途径，而且它可能在早期胚胎中发挥作用，作为试管婴儿的潜在诊断工具和受精后具有巨大的意义。”

研究小组希望接下来能更详细地研究精子细胞包装的机制，希望能在体外完全重现这一过程。

其他作者:Mashiat Rabbani, Yi Sheng, Ritvija Agrawal, Juniper Glass-Klaiber, Caleb Sultan, Jeannie M Camarillo, Jourdan Clements, Michael R Baldwin, Adam G Diehl, Alan P Boyle, Patrick J O'Brien, Kaushik Ragunathan, Yueh-Chiang Hu, Neil L Kelleher, Jayakrishnan Nandakumar, Jun Z Li, Kyle E Orwig

Journal Reference:

1. Lindsay Moritz, Samantha B. Schon, Mashiat Rabbani, Yi Sheng, Ritvija Agrawal, Juniper Glass-Klaiber, Caleb Sultan, Jeannie M. Camarillo, Jourdan Clements, Michael R. Baldwin, Adam G. Diehl, Alan P. Boyle, Patrick J. O’Brien, Kaushik Ragunathan, Yueh-Chiang Hu, Neil L. Kelleher, Jayakrishnan Nandakumar, Jun Z. Li, Kyle E. Orwig, Sy Redding, Saher Sue Hammoud. Sperm chromatin structure and reproductive fitness are altered by substitution of a single amino acid in mouse protamine 1. Nature Structural & Molecular Biology, 2023; DOI: 10.1038/s41594-023-01033-4