Science子刊发现一种新的途径，可以最大限度地减少移植过程中的肝损伤

　　新的研究表明，如何使用分子工具和替代基因剪接可以使一种名为CEACAM1的蛋白质在移植过程中对肝损伤更具保护作用，从而减少器官损伤并最终改善移植后的预后。

　　

加州大学洛杉矶分校领导的研究描述了一种名为CEACAM1的蛋白质在移植过程中保护肝脏免受损伤的作用，可能改善移植结果。但是调节这种保护特性的特征仍然未知。

在一项将于8月2日在线发表在《科学转化医学》上的新研究中，一个研究小组已经确定了这种保护的分子因素，并展示了如何使用分子工具和替代基因剪接使CEACAM1更具保护作用，从而减少器官损伤，最终改善移植后的结果。

在移植之前，一个实体器官，如肝脏，没有血液流动，因此缺乏氧气。在移植过程中，血液供应恢复到器官，但这个过程会引起炎症和组织损伤，称为缺血再灌注损伤，也称为再氧化损伤。

“了解导致器官短缺的因素仍然是扩大可用于挽救生命的移植的供体库的最佳选择，”加州大学洛杉矶分校外科部门的副项目科学家、该研究的主要作者肯尼斯·德里(Kenneth Dery)说。“移植周围事件，如缺血再灌注损伤激活受体的免疫反应，并对结果产生负面影响。

具体来说，研究人员发现，调节氧气消耗的缺氧诱导因子1 (HIF-1α)在协调CEACAM1版本(称为CEACAM1- s)的激活中发挥了核心作用，该版本限制了细胞损伤并改善了小鼠的肝功能。他们还发现，人类供体肝脏中CEACAM1-S和HIF-1之间的这种关系预示着更好的整体肝移植结果和更好的免疫功能。

研究人员发现了一种新的基因表达途径，在缺血和氧应激后被激活。这种途径被称为选择性剪接，是细胞在危险、炎症和损伤时用来增强蛋白质多样性的一种适应性。研究人员表明，当细胞感知低氧条件时，HIF-1α开始调节RNA剪接因子，多嘧啶通道结合蛋白1 (Ptbp1)，这反过来指导CEACAM1基因的剪接，导致保护性的CEACAM1- s版本减少移植伴随的肝损伤。

此外，研究人员在动物研究中使用了一种名为DMOG的分子来稳定体内HIF-1α，在正常的氧气条件下，这有效地增强了CEACAM1-S的保护版本，从而为未来的研究提供了治疗性的概念证明。

研究人员写道:“这些结果表明CEACAM1-S可能是肝脏质量的潜在标志，努力增加其表达可能对移植或急性肝损伤有治疗益处。”

接下来的步骤将是测试从次优的人类肝脏中提取的组织的灌注，这些组织被长期冷藏在一种叫做morpholinos的分子中，这种分子可以修饰基因表达。

德里说，数百个基因可能正在经历选择性剪接，以努力控制伴随肝移植的细胞压力。

他说:“我们的假设是，如果我们能够确定缺血应激后发生的所有可选择的剪接变化，我们就可以开始真正了解如何‘恢复’供体器官的活力，这在减少器官短缺方面发挥着重要作用。”“在肝移植前形成‘有益’版本的CEACAM1-S有可能作为氧相关应激的检查点调节剂，并将减少肝脏缺血再灌注损伤。”

该研究由美国国立卫生研究院资助(P01 AI120944, R01 DK062357, DK107533, DK102110, R01HL154720, R01DK122796, R01HL133900和R01HL155950);美国国防部(W81XWH2110032);Parker B. Francis奖学金和美国肺脏协会催化剂奖(CA-622265)。

文章标题、

Alternative splicing of CEACAM1 by Hypoxia-Inducible Factor–1α enhances tolerance to hepatic ischemia in mice and humans