多巴胺控制运动！不止关乎奖励

　　尽管有一个长期存在的普遍假设，即大多数(如果不是全部的话)多巴胺神经元只对奖励或奖励预测线索作出反应，但西北大学的研究人员却发现，当身体运动时，一种基因亚型会被激活，而对奖励根本没有反应。这一发现可以帮助解释为什么多巴胺神经元的丧失会导致帕金森病。

　　

多巴胺:不再只是为了奖励。

在一项由西北大学领导的新研究中，研究人员在小鼠模型的中脑区域识别并记录了三种多巴胺神经元的遗传亚型。

尽管有一个长期存在的普遍假设，即大多数(如果不是全部的话)多巴胺神经元只对奖励或奖励预测线索作出反应，但研究人员发现，当身体运动时，一种基因亚型会被激活。更令人惊讶的是，这些神经元对奖励根本没有反应。

这一发现不仅揭示了大脑神秘的本质，还为进一步理解甚至可能治疗帕金森病开辟了新的研究方向。帕金森病的特点是多巴胺神经元的丧失，但影响了运动系统。

这项研究于周四(8月3日)发表在《Nature Neuroscience》杂志上。

“当人们想到多巴胺时，他们可能会想到奖励信号，”西北大学的Daniel Dombeck说，他是这项研究的共同负责人。“但当多巴胺神经元死亡时，人们就会出现行动困难。这就是帕金森病的情况，这一直是该领域的一个令人困惑的问题。我们发现了一种没有任何奖赏反应的运动信号亚型，它们位于帕金森病患者多巴胺神经元最先死亡的地方。这只是另一个暗示和线索，似乎表明随着人们年龄的增长，有一些基因亚型更容易随着时间的推移而退化。”

“这种基因亚型与加速有关，”西北大学的Rajeshwar Awatramani补充。“每当鼠加速时，我们看到了活动，但相反，我们没有看到对奖励刺激的反应。这与大多数人认为这些神经元应该做的事情背道而驰。并不是所有的多巴胺神经元都对奖励有反应。这对这个领域来说是一个很大的变化。现在我们发现了多巴胺神经元没有表现出奖励反应的特征。”

论文的第一作者是Maite Azcorra和Zachary Gaertner，他们都是Dombeck和Awatramani实验室的研究生。

电机驱动信号

这一新发现建立在Dombeck实验室之前的一项研究的基础上，该研究发现了与小鼠运动有关的多巴胺神经元群。

“当时，我们认为这只是神经元的一小部分，”Dombeck说。还有一些人继续认为，所有的多巴胺神经元仍然是奖励神经元。也许他们中的一些人也有运动信号。”

为了进一步探索这个问题，Dombeck与Awatramani合作，后者使用遗传工具根据基因表达分离并标记神经元群体。利用这些信息，Dombeck的团队用荧光传感器标记了西北转基因和靶向诱变实验室产生的转基因小鼠模型大脑中的神经元。这使研究人员能够看到哪些神经元在行为过程中发光，最终揭示哪些神经元控制不同的特定功能。

在实验中，大约30%的多巴胺神经元只有在小鼠移动时才会发光。这些神经元是Awatramani团队发现的遗传亚型之一。多巴胺神经元的其他种群对厌恶刺激(引起回避反应)或奖励作出反应。

帕金森症的联系

几十年来，研究人员一直困惑于为什么帕金森氏症患者失去了多巴胺神经元，却仍然行动困难。

Dombeck说:“这并不像帕金森氏症患者只是因为多巴胺反应受损而失去了快乐的动力。影响运动技能的还有其他因素。”

Dombeck和Awatramani的新研究可能会提供这个谜题缺失的那一块。

在他们的工作中，研究人员注意到，与小鼠加速相关的多巴胺神经元似乎位于中脑的同一位置，而这些神经元往往位于帕金森病患者死亡的位置。但存活下来的多巴胺神经元与减速有关。这一发现引出了一个新的假设，Dombeck和Awatramani计划在未来进行探索。

Dombeck说:“我们想知道，导致这种疾病的不仅仅是运动驱动信号的丧失，还有当动物减速时活跃的反运动信号的保留。可能是这种信号不平衡加强了停止移动的信号。这也许能解释一些症状。帕金森氏症患者不仅不能移动。也可能是他们被迫停止行动。”

“我们仍在努力弄清楚这一切意味着什么，”Awatramani说。“我想说，这是一个起点。这是一种思考帕金森病大脑的新方法。”

Unique functional responses differentially map onto genetic subtypes of dopamine neurons