诺奖得主团队发现神经元如何影响肠道

　　斯克里普斯研究所的科学家们表明，感觉神经元中的受体PIEZO2控制肠道运动和传递时间，这对消化和营养吸收很重要。

　　

肠道运输时间——食物通过胃肠道的速度——对消化、营养吸收和废物清除至关重要。最佳的消化需要一个最佳的运输时间:太慢，你最终会便秘;太快，你就有腹泻的风险。到目前为止，人们对感觉通路如何引导这一过程的理解有限。胃肠道和消化问题仅在美国就影响了大约300万人，而且这个数字还在增长。斯克里普斯研究所的科学家们的一项新研究表明，感觉神经元是如何控制我们的胃肠道的——这些关键信息可能会影响我们对相关疾病和失调的理解。

这项研究发表在2023年8月3日的《Cell》杂志上，结合了人类临床数据和动物模型，揭示了受体PIEZO2通过感知食物的存在和相应减缓肠道运动的速度来控制胃、小肠和结肠的胃肠运输。这些发现可能会导致一系列胃肠道疾病的治疗应用，如炎症性肠病和肠易激综合征。

斯克里普斯研究所Dorris神经科学中心的教授和霍华德休斯医学研究所的研究员Ardem Patapoutian博士因发现PIEZO2和相关受体PIEZO1是细胞对机械刺激作出反应所必需的而获得2021年诺贝尔生理学奖他说：“PIEZO2在胃肠生理学中起着至关重要的作用，对于正常的肠道功能是必要的，食物和其他摄入的内容物会激活PIEZO2，从而大大减缓肠道运输。”

Patapoutian的团队决定调查来自受体PIEZO2的感觉输入是否在肠道运动中起作用。PIEZO2蛋白被机械力或压力激活，并且在全身范围内发现，尽管它们在胃肠道运动中的作用尚未被探索。PIEZO2受体也参与感知肺部膨胀或膀胱充盈的程度，因此这些受体也可能能够检测胃肠道的扩张。

研究的第一作者、斯克里普斯研究所和霍华德休斯医学研究所Patapoutian实验室的博士后研究员M. Rocio Servin-Vences博士说：“我们想了解缺乏这种机械感觉的后果，以及没有PIEZO2的人是否有胃肠道问题，”

有的人生来就没有功能性的PIEZO2基因，研究这些个体为了解这种蛋白质的功能提供了一个窗口。研究人员与美国国立卫生研究院(NIH)的Alexander Chesler团队合作，评估了一组12人的胃肠道健康状况和病史，这些人的年龄从9岁到42岁不等，他们携带PIEZO2的基因的非功能性变体。

与普通人群相比，piezo2缺陷个体报告了一系列胃肠道功能障碍，包括肿块和水样便。值得注意的是，其中6人报告说他们感觉不到肠道运动，5人报告说他们正在使用药物来缓解胃肠道不适。

Servin-Vences说:“这些piezo2缺陷个体所描述的胃肠道功能障碍是惊人的。这表明，缺乏PIEZO2的个体肠道功能受损，影响他们的生活质量，而且机械敏感通道PIEZO2在人类胃肠道生理学和病理生理学中起着至关重要的作用。”

为了探索PIEZO2如何控制肠道生理学背后的机制，研究人员接下来转向动物模型。他们发现，当从感觉神经元中去除PIEZO2时，小鼠的肠道转运时间要快得多，排便频率更高，粪便含水量也更高。

“我们能够证明PIEZO2对于减缓胃肠道运输很重要，”Servin-Vences说。“当小鼠的这些神经元中没有PIEZO2时，它们的胃肠道转运速度会非常快，这有重要的后果，因为这表明没有足够的时间来吸收适当的营养。”

由于PIEZO2是由多组支配肠道的神经元表达的，研究人员还想确定哪条神经通路负责控制肠道运输时间。通过使用遗传和病毒工具选择性地关闭两个神经通路中的PIEZO2 -结节神经节和背根神经节-研究人员能够证明背根神经节中的神经元专门负责控制肠道运动。

“令人惊讶的是，来自背根神经节的神经元——而不是来自结节神经节的神经元——在肠道运动中具有稳态功能，”Servin-Vences说。“众所周知，结节神经节调节肠道、肺和心脏的许多功能，而来自背根神经节的神经元更广为人知的是支配皮肤，探测温度和疼痛。”

研究小组还利用荧光成像技术显示，PIEZO2对肠道运动的控制发生在整个胃肠道——从胃到小肠再到结肠。

虽然这只是对感觉神经元如何控制肠道运动的初步了解，但研究人员表示，它开启了一系列新的研究问题，以及未来治疗方法的可能性。Servin-Vences说，下一步是评估饮食、生活方式、压力甚至微生物群如何影响这个复杂的系统。

“从长远来看，如果我们能够找到能够抑制或刺激离子通道的特定药物，我们可能能够调节肠道运动，这将对胃肠道运动障碍产生非常重要的影响，”Patapoutian说。