不同基因组突变率差异的根本原因：DNA倾斜和伸展

　　贝勒医学院的研究人员已经改变了看待DNA的方式。它们表明，DNA不仅仅是一个线性序列的构建模块;它有一个三维结构，影响人类全基因组突变率的变化有意义和一致，这可能在物种之间是保守的。

　　

身体中的每个细胞都以稳定和受保护的形式将其遗传信息储存在DNA中，以便细胞能够轻松地进行其活动。然而，突变——遗传信息的变化——发生在整个人类基因组中，并可能对人类健康和进化产生强大的影响。

贝勒医学院综合生理学助理教授、该研究的通讯作者Abul Hassan Samee博士说：“我们的团队对一个关于突变的经典问题很感兴趣——为什么基因组的突变率在不同的DNA位置之间差异如此之大?我们只是不清楚为什么会发生这种情况，”

先前的研究表明，突变位置两侧的DNA序列-序列背景-在突变率中起着重要作用。“但这个解释仍然留下了一些未解之谜，”Samee说。“例如，一种类型的突变在特定的序列环境中经常发生，而另一种类型的突变在相同的序列环境中很少发生。因此，我们认为有一种不同的机制可以解释基因组中突变率的变化。我们知道，构成DNA序列的每个构件或碱基都有自己的三维化学形状。因此，我们提出DNA形状和突变率之间存在联系，这篇论文表明我们的想法是正确的。”

遗传密码被“写”成一串碱基，这些碱基被进一步缠绕或过度缠绕，并被约束成环，所有这些都被认为会影响DNA活性的各个方面。令人惊讶的是，大多数基因组分析仅仅将DNA视为一串碱基，而忽略了每个碱基都有形状的事实。

“我们只使用DNA结构信息建立了一个统计模型，否则就忽略了序列数据，”第一作者、同一实验室的研究生Zian Liu说。“我们使用该模型来确定哪些DNA形状特征，如拉伸、扭曲或倾斜，是人类基因组突变率变化的基础。令人惊讶的是，我们发现，尽管序列背景可能从一个突变到另一个突变看起来非常不同，但结构特性却非常相似。我们发现，拉伸——形成双螺旋的两条DNA链中成对构建块之间的距离——是决定位置是否可变的最高结构属性之一。”

Samee说:“尽管我们预料到了这些结果，但我们没有预料到，对于所有类型的突变，相同的DNA结构特征，拉伸，在影响突变率方面同样重要。DNA倾斜是影响所有类型突变率的第二个结构特征。我们证实，DNA形状在人类基因组的功能相关区域很重要，比如调节基因表达的蛋白质-DNA结合位点，而且这种结构机制在许多物种中都是保守的。”

与基于序列的模型相比，Liu和Samee开发的突变率dna形状模型表现出相似或改进的性能，并准确地表征了突变热点。本研究支持在研究人类基因组突变率变异机制时考虑DNA形状。

贝勒大学分子病毒学和微生物学教授Lynn Zechiedrich博士并不是这篇论文的作者之一，他指出:“我对Liu和Samee的这一进展感到非常兴奋。当然，DNA不仅仅是一串字母，所以把它当作这样的基因组分析工具会错过。”

“在过去的20年里，人类基因组一直被视为构建模块的线性序列。但像我们和其他人的研究表明，DNA远不止于此；它的3D结构承载着重要的意义，”Samee说。“在解释突变率的变化时，这一含义非常一致，而且很可能在物种之间是保守的。”

Structural underpinnings of mutation rate variations in the human genome