《Nature》两个关键癌症特征之间的秘密联系

　　由MSK牵头的研究揭示了染色体不稳定性和表观遗传变化之间的惊人联系，这两者都是癌症的标志，尤其是晚期的耐药癌症。这些缺陷共同作用，在同一肿瘤内的单个癌细胞之间产生变异，从而增加它们的存活率和对治疗的抵抗力。这两种现象之间的关系的揭示不仅为潜在的新治疗可能性铺平了道路，而且开辟了广泛的新探索和研究领域。

　　

一位研究生的好奇心揭示了癌症的两个重要标志:染色体不稳定性和表观遗传改变之间以前未知的联系。随后的研究最近发表在《Nature》杂志上，不仅为基础生物学研究建立了一个有希望的新领域，而且对临床治疗也具有重要意义。

染色体不稳定性与每个癌细胞携带的染色体数量的变化有关。表观遗传改变改变细胞中基因的开启或关闭，但不改变细胞的DNA密码。

Albert Agustinus作为威尔康奈尔医学院药理学博士的第一年，在Samuel Bakhoum医学博士的实验室做了一个轮转，Samuel Bakhoum博士的研究小组在纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)研究染色体数量和结构的改变是如何驱动癌症的。Albert还与表观遗传学专家Yael David博士共同指导，他在MSK的斯隆凯特林研究所的实验室采用化学生物学方法研究转录的表观遗传学调控。“他来找我说，‘我对了解染色体不稳定性和表观遗传修饰之间的联系很感兴趣，’”Bakhoum回忆说。“我对他的回答是，‘嗯，没有已知的联系，但欢迎你去找!’”

他确实找到了，Agustinus坐在一个实验伙伴旁边，透过显微镜往外看。他所观察的细胞有异常的小核散布在整个细胞中——这是染色体不稳定的常见后果。他们被设置了荧光标记，以显示表观遗传修饰的存在。“微核比原核发出的光要亮得多，”Agustinus说。并将最初的调查扩展到一篇发表在顶级科学期刊上的32位作者、多机构合作的论文。这项研究由Bakhoum和David共同监督。

染色体失控

染色体是包裹紧密的DNA链，携带着我们的遗传信息。正常情况下，我们的每个细胞有46条染色体——一半来自父母一方，一半来自另一方。当一个细胞分裂产生一个新的自身副本时，所有这些染色体都应该在新细胞中结束，但在癌症中，这个过程可能会严重出错。

“我的实验室正试图回答的一个大问题是染色体不稳定性如何驱动癌症的进化、进展、转移和耐药性，”Bakhoum博士说。“这是癌症的一个特征，尤其是晚期癌症，正常的细胞分裂过程变得混乱。不是46条染色体，而是一个有69条染色体的细胞紧挨着一个有80条染色体的细胞。”

该领域的主流观点认为，癌细胞在分裂时通过重组遗传物质来增加生存的机会。这一过程增加了一些随机变化的可能性，使癌症子细胞能够抵御免疫系统的攻击和医疗干预。“然而，这项新的研究表明，这只是故事的一部分，”Bakhoum说。这是因为你可以有两个癌细胞，每个癌细胞都有相同数量的特定染色体的额外拷贝，但每个癌细胞都有不同的基因，它们被关闭或打开。这是由于额外的表观遗传变化。

“我们的工作进一步表明，实际上并不需要编码表观遗传修饰酶的基因发生突变，就会发生表观遗传异常。你所需要做的就是保持染色体的不稳定性，”Bakhoum博士说。“这是一个出乎意料的发现，但真的很重要。这也解释了为什么我们经常在晚期耐药癌症中发现染色体不稳定和表观遗传异常，即使没有证据表明我们预期会造成表观遗传破坏的突变类型。”

去而复返——或者，微核与癌症有什么关系

细胞中额外的小核——被称为微核（micronuclei）——就像Agustinus通过显微镜看到的那样，通常是罕见的，并且很快就会被细胞的自然修复机制所消除。当你有一堆这样的基因时，这是一个信号，表明某些东西出了严重的问题，就像癌症一样。就像细胞的初代细胞核一样，这些微核含有大量的遗传物质。研究小组发现，当这些微核爆发时——它们经常发生——会导致更多的问题。

Bakhoum博士用一个旅行者的比喻，他学会了一种外国口音，并把它带回家。该研究表明，染色体被隔离到微核中破坏了染色质的组织——染色质是一种遗传成分的复合体，在细胞分裂过程中被打包到染色体中。这导致持续的表观遗传失调，这种失调在微核重新整合到细胞的初细胞核后很长一段时间内仍在继续。

在细胞分裂的许多周期中，微核的反复形成和重组导致了表观遗传变化的积累。这些，反过来，导致个体癌细胞之间越来越大的差异。

同一肿瘤中单个癌细胞之间的差异越大，一些细胞就越有可能对任何治疗产生抗药性，从而使它们存活下来并继续失控生长。

分析表观遗传变化

为了了解和量化细胞内发生的表观遗传变化，研究人员使用了一系列复杂的实验来分离微核，并检查它们与细胞初代核相比发生的变化。这让他们看到了组蛋白修饰的模式——DNA缠绕的线轴的变化，进而改变了对潜在基因的访问。

“这让我们提出了一些重要的问题，比如我们真的得到了在特定途径中重要的基因的转录吗?”David博士说。“答案是肯定的。我们还发现，微核中有比初代核中更多的可接近的启动子区域。”启动子区域是靠近基因开头的DNA序列，有助于启动转录，这是基因表达的关键步骤。

他们还比较了完整的微核和破裂的微核，发现破裂的微核发生了更大的变化。

在一个关键的实验中，研究人员迫使一条染色体进入一个微核，然后让它重新整合到初级核中。他们将这条具有冒险精神的染色体与一条保持不变的染色体进行了比较。

David博士说:“我们的模型染色体恰好是Y染色体，它的表观遗传景观和DNA的可及性发生了实质性的变化。这具有重大意义，因为染色体进入微核的过程对初级核的表观遗传变化产生了重大影响，我们知道初级核在肿瘤的进展和进化中起着重要作用。现在我们已经证明了染色体不稳定性和表观遗传变化是密切相关的，我们可以更深入地问一些问题，确切地说是如何以及为什么。”

来自哈佛大学和达纳法伯癌症研究所的另一个研究小组的研究结果同时发表在《Nature》杂志上，发现了支持MSK团队发现的额外证据。

临床意义

研究人员指出，这项研究不仅揭示了癌细胞内部发生的变化，还为治疗患者带来了希望。表观遗传变化是一种可逆的基因调控形式，并且已经开发出几种药物来治疗它们。

因此，首先，染色体不稳定性和微核的存在可能被用作生物标志物，以帮助确定哪些患者更有可能得到表观遗传修饰药物的帮助，Bakhoum博士说。

此外，这些发现可能为新的治疗方法铺平道路。

“有一个问题是，我们是否应该用这些表观遗传修饰疗法来治疗染色体不稳定的细胞，”他说。“这项研究表明，表观遗传变化可以在没有这些突变的情况下发生。”

此外，该研究还表明，正在进行的直接针对染色体不稳定性的药物研究可能会受益于与抑制表观遗传改变的努力相结合，Bakhoum博士补充道。

David博士指出，从长远来看，另一个可能的途径是探索针对微核的方法，以防止它们破裂，研究表明，微核破裂是表观遗传变化的一个重要驱动因素。

她说:“我认为这是基础科学研究发现的一个很好的例子，在未来五年内，它将为探索和潜在的临床环境转化开辟多种有趣的途径。”

Agustinus的好奇心开启了整个项目，并领导了这项研究工作，他这样总结道:“染色体不稳定性和表观遗传改变帮助癌症实现种群多样性，使它们有更好的生存和发展机会。但有了对这两种现象之间关系的新理解，我们应该能够更好地针对它们进行治疗。”

“Epigenetic dysregulation from chromosomal transit in micronuclei” by Albert S. Agustinus, Duaa Al-Rawi, Bhargavi Dameracharla, Ramya Raviram, Bailey S. C. L. Jones, Stephanie Stransky, Lorenzo Scipioni, Jens Luebeck, Melody Di Bona, Danguole Norkunaite, Robert M. Myers, Mercedes Duran, Seongmin Choi, Britta Weigelt, Shira Yomtoubian, Andrew McPherson, Eléonore Toufektchan, Kristina Keuper, Paul S. Mischel, Vivek Mittal, Sohrab P. Shah, John Maciejowski, Zuzana Storchova, Enrico Gratton, Peter Ly, Dan Landau, Mathieu F. Bakhoum, Richard P. Koche, Simone Sidoli, Vineet Bafna, Yael David and Samuel F. Bakhoum, 7 June 2023, Nature.

“Heritable transcriptional defects from aberrations of nuclear architecture” by Stamatis Papathanasiou, Nikos A. Mynhier, Shiwei Liu, Gregory Brunette, Ema Stokasimov, Etai Jacob, Lanting Li, Caroline Comenho, Bas van Steensel, Jason D. Buenrostro, Cheng-Zhong Zhang and David Pellman, 7 June 2023, Nature.