Science令人惊讶的新发现：这种信号蛋白居然可以充当离子通道

　　免疫调节蛋白STING具有一种以前未知的功能：作为离子通道，允许质子泄漏到细胞中。这一发现使其成为首个能够将危险信号转化为离子流的人体免疫传感器。

　　

一种被称为STING的信号蛋白在人体免疫系统中起着至关重要的作用，它可以检测细胞内的危险信号，然后激活各种防御机制。

STING主要负责监测DNA，这可能预示着外来入侵者（如病毒）或宿主组织或细胞受损。当STING检测到危险信号时，它可以开启至少三种不同的途径：一种导致干扰素产生，一种导致非典型自噬(参与循环细胞成分和清除病原体)，第三种导致炎症小体的形成，这是一种激活炎症反应的蛋白质复合物。STING刺激干扰素产生的机制已被充分描述了，但它是如何激活其他两个过程的还不清楚。

现在，一个由麻省理工学院和哈佛医学院的研究人员组成的团队已经发现了STING是如何激活这两条途径的。他们发现STING有一个令人惊讶的、以前未知的功能：作为一个离子通道，允许质子从一个被称为高尔基体的细胞器中泄漏出来。这使它成为第一个可以将危险信号转化为离子流的人体免疫传感器。

“要得出STING是一个质子通道的新观点，需要将其他实验室的先前发现联系起来，即STING或质子通量可以激活炎性小体和非典型自噬，这使我们假设STING启动或介导质子通量来触发这两个下游过程。”麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所教授、该研究的资深作者Nir Hacohen说。

“由于其对宿主免疫的重要性，人们对开发能够激活或抑制STING活性的药物非常感兴趣，而STING离子通道活性的发现将为设计调节STING的治疗方法提供新的思路，”麻省理工学院安德伍德-普雷斯科特教授Darrell Irvine说。

麻省理工学院生物学博士生Bingxu Liu和Rebecca Carlson博士是这篇论文的第一作者，该论文发表在《科学》杂志上。

一个令人惊讶的角色

STING(stimulator of interferon genes，干扰素基因刺激因子，生物通注)被认为是在感染、自身免疫和癌症等情况下触发免疫反应的主要因素之一。激活STING的药物已经开发出来，并在临床试验中作为癌症免疫治疗药物进行了测试，这些药物将有助于刺激免疫系统摧毁肿瘤。

STING是一种可以跨膜的蛋白质，它通常被发现嵌入被称为内质网(ER)的细胞器的膜中。一旦它检测到DNA，它就会转移到高尔基体，在那里它开始激活蛋白质，打开干扰素产生所需的基因。

“人们很清楚STING是如何诱导干扰素的，但STING是如何诱导自噬和炎症小体形成的，在过去的10年里一直是该领域的一个公开争论点，”Liu说。

先前的研究表明，从细胞器泄漏的质子可以引起自噬和炎症小体(刺激炎症的大型蛋白质复合物)的形成，这使得细胞内部的酸性更强。正因为如此，研究人员想知道STING是否会以某种方式诱导质子泄漏。

为了探索这种可能性，研究人员用一种蛋白质标记高尔基体，当pH值升高时，这种蛋白质会发出荧光。当他们用一种激活STING的分子处理这些细胞时，高尔基体的酸性降低了，这意味着它正在失去质子。基因筛选最小化了另一个离子通道控制离子流动的可能性，因此研究人员假设STING本身起到了质子通道的作用。

Blainey说:“除了它的生物学意义，这项研究也是功能基因组学领域日趋成熟的一个显著例证，在这个领域，集合筛选数据的可靠性足以确定重点研究的方向--即使是像这里这样的阴性结果。”

研究人员通过计算机模型分析了STING蛋白的结构，该模型可以预测给定的蛋白质结构是否含有孔，研究人员发现，预计STING蛋白含有一个类似孔的区域。去年，一家寻找STING激动剂(激活STING的分子)的公司偶然发现了一种新的分子，后来一个学术小组证明了这种分子可以在这个精确的位置结合。

麻省理工学院和哈佛大学的研究小组推测，这种被称为C53的激动剂阻断了假定的孔。当C53加入到细胞中时，质子不会从高尔基体中泄漏出来，即使通过其他方式激活STING，激活自噬和炎性体形成的下游途径也不会开启。然而，通过不同途径的干扰素激活仍然发生。

“我们第一次能够解耦这些下游过程，即我们可以用C53激活干扰素，但抑制导致自噬和炎性体形成的其他两条途径。在STING过度激活的炎症性疾病的背景下，我们现在可以开始分析哪些分子机制是最重要的，对我们所看到的表型贡献最大。”

选择性控制

在未来的研究中，研究人员希望利用C53来确定这三种途径的相对重要性，并试图找出哪一种途径对刺激或阻断治疗各种疾病最有用。

迄今为止，美国食品和药物管理局尚未批准任何STING激动剂，尽管目前正在进行多项临床试验。其他STING激动剂未能通过临床试验的一个潜在原因是，这种治疗可能导致由STING介导的不必要的细胞死亡。麻省理工学院/哈佛大学的研究小组表示，刺激干扰素产生但不刺激细胞死亡或其他炎症途径的药物可能提供一种克服这一障碍的方法。

研究人员希望探索STING是否可能在影响已知由离子通道控制的其他细胞活动的行为中发挥作用。“既然我们知道STING是一个离子通道，我们可以提出其他的效应，我们认为这些效应可能发生在STING确实传输质子的基础上。”

该研究由美国国立卫生研究院、霍华德休斯医学研究所、房利美和约翰赫兹基金会奖学金、美国国家科学基金会研究生研究奖学金、欧洲分子生物学组织奖学金和癌症研究所/百时美施贵宝奖学金资助。

Journal Reference:

1. Bingxu Liu, Rebecca J. Carlson, Ivan S. Pires, Matteo Gentili, Ellie Feng, Quentin Hellier, Marc A. Schwartz, Paul C. Blainey, Darrell J. Irvine, Nir Hacohen. Human STING is a proton channel. Science, 2023; 381 (6657): 508 DOI: 10.1126/science.adf8974