线粒体结构影响细胞应激反应 可能是治疗年龄相关疾病的潜在靶点

　　线粒体是维持细胞的动力中心，不断感应并响应细胞压力，其结构和功能的变化直接影响细胞健康，对研究疾病机理和疗法有重要意义。Scripps研究所的研究人员发现由DELE1蛋白组成的线粒体结构可以作为未来治疗与年龄相关疾病的靶点，为DELE1的活性以及如何在线粒体损伤后促进ISR活性提供了分子见解。

　　

线粒体是动态的细胞器，为了维持细胞功能和健康，线粒体必须不断地感知并响应压力源——如病毒感染和缺铁。然而，随着人们年龄的增长，这种能力会不断下降。Kelsey Baron是Scripps研究所Luke Wiseman实验室的研究生，他表示：“就像我们身体的其他部分一样，线粒体会衰老，生产力会稍微下降。。。当线粒体生产力下降时，细胞就没有足够的能量来对抗不同的压力源，许多人认为这是神经变性的主要触发因素。”

线粒体处理压力的一种方法是激活细胞的ScrippsISR，这是一个帮助细胞维持健康的关键途径。最近的研究表明，DELE1蛋白参与激活这种综合应激反应——线粒体应激通过释放DELE1蛋白水解片段从线粒体传递到细胞质，该片段与eIF2α激酶HRI结合，启动综合应激反应(ISR)信号。在此之前，人们对该蛋白的分子结构知之甚少。表征DELE1的结构是理解和治疗与线粒体应激相关疾病的关键一步。

Scripps研究所的研究人员专注于DELE1的C端，已知它积极参与了ISR的启动。当他们分离出这个片段时，他们惊讶地发现它比预期的要重得多，这表明该蛋白质片段的多个拷贝结合在一起。利用电子显微镜，研究小组报道了人类DELE1的c端裂解产物的低温电镜结构，他们发现这种蛋白质复合物(或低聚物)是一个高度对称的圆柱体，由八个相同的片段组成——换句话说，一个八聚体——由8个DELE1单体组成，通过两组疏水亚基间相互作用以D4对称组装。

研究人员捕获了超过12,000张八聚体的电子显微镜图像，然后使用算法生成三维结构模型。然后，通过观察结构中不同氨基酸(蛋白质的组成部分)的位置，确定哪些氨基酸参与了八聚体的结合和组装。通过体外和细胞诱变这些DELE1寡聚化的关键氨基酸，证实了它们在稳定八聚体中的作用。

“完全出乎意料的是，它形成了这个更大的低聚结构，”该研究的资深作者之一、Scripps研究所综合结构和计算生物学教授Lander说。“这有点像两只四条腿的蜘蛛，它们的腿缠绕在一起，形成了这个灵活的圆柱形结构。”

为了分析DELE1这种寡聚化对于激活ISR是否必需，研究人员随后在一些关键氨基酸中引入突变，这将破坏DELE1结合在一起的能力。当他们培养含有这种突变的、不可寡聚化的DELE1版本的细胞时，细胞无法激活ISR——无法组装为八聚体的DELE1突变的“诱导HRI依赖性ISR激活的能力”受到损害——这表明寡聚化对于激活这种应激信号通路至关重要。由此可表明，线粒体蛋白质结构对于激活细胞的综合应激反应(ISR)是必要的，这是帮助细胞保持健康的关键途径。研究结果为DELE1的活性以及它如何在线粒体损伤后促进ISR活性提供了分子见解。这种由DELE1蛋白组成的线粒体结构可以作为未来治疗与年龄相关疾病的靶点。文章发表在《Nature Structural & Molecular Biology》上。

“了解这种信号通路的分子细节可以帮助我们潜在地开发一系列疾病的治疗方法，如神经退行性疾病、癌症和心脏病，”第一作者、Scripps研究所的博士后杨洁博士说。下一步是找到利用这种结构信息来操纵这些途径的方法，特别是在不同的疾病和失调中。