干细胞疗法拯救了阿尔茨海默病症状

　　有希望的临床前结果显示，造血干细胞治疗在阿尔茨海默病小鼠模型中有效地挽救了记忆丧失、神经炎症和β -淀粉样蛋白的积累。

　　

在本月发表在《细胞报告》(Cell Reports)上的这项研究中，研究人员证明，在阿尔茨海默氏症的小鼠模型中，移植造血干细胞和祖细胞可以有效地挽救多种症状和体征。与其他阿尔茨海默氏症小鼠相比，接受健康造血干细胞的小鼠表现出保留的记忆和认知，减少的神经炎症和显著减少的β-淀粉样蛋白积累。

“阿尔茨海默氏症是一种非常复杂的疾病，所以任何潜在的治疗都必须能够针对多种生物途径，”通讯研究作者、加州大学圣地亚哥分校医学院教授Stephanie Cherqui博士说。“我们的研究表明，造血干细胞和祖细胞移植有可能预防阿尔茨海默氏症的并发症，可能是治疗这种疾病的一种有希望的方法。”

这种疗法的成功源于它对小胶质细胞的作用，这是大脑中的一种免疫细胞。小胶质细胞以各种方式参与阿尔茨海默病的发生和发展。众所周知，持续的小胶质细胞炎症会导致阿尔茨海默氏症，因为炎症细胞因子、趋化因子和补体蛋白的释放会导致β-淀粉样蛋白的产生增加。在健康状况下，小胶质细胞也在清除β-淀粉样蛋白斑块中发挥重要作用，但在阿尔茨海默氏症中，这一功能受损。由此产生的β-淀粉样蛋白的积累也会给其他脑细胞带来压力，包括影响大脑血液流动的内皮细胞。

博士后研究员和第一作者Priyanka Mishra博士开始测试移植干细胞是否会导致新的、健康的小胶质细胞的产生，这可能会减少阿尔茨海默病的进展。Cherqui实验室已经成功地利用类似的干细胞移植治疗了胱氨酸病(一种溶酶体贮积病)和弗里德赖希共济失调(一种神经退行性疾病)的小鼠模型。

Mishra和她的同事们将健康的野生型造血干细胞和祖细胞全身移植到阿尔茨海默氏症小鼠体内，发现移植的细胞确实在大脑中分化成小胶质样细胞。

研究人员随后评估了这些动物的行为，发现接受干细胞移植的小鼠完全避免了记忆丧失和神经认知障碍。与未接受治疗的老年痴呆症小鼠相比，这些小鼠表现出更好的物体识别能力和风险感知能力，以及正常的焦虑水平和运动活动。

仔细观察动物的大脑，研究人员发现，接受健康干细胞治疗的小鼠海马和皮层中的β-淀粉样斑块显著减少。移植还减少了小胶质细胞增生和神经炎症，并有助于保持血脑屏障的完整性。

最后，研究人员使用转录组学分析来测量治疗和未治疗的阿尔茨海默氏症小鼠中不同基因的表达。接受干细胞治疗的患者与病变小胶质细胞相关的皮质基因表达较少，与病变内皮细胞相关的海马基因表达较少。

总之，健康造血干细胞和祖细胞的移植增强了小胶质细胞的健康，这反过来又保护了阿尔茨海默病的多种病理。

重要的是，第三组接受从阿尔茨海默氏症小鼠中分离的干细胞的小鼠没有表现出改善的迹象，这表明这些细胞保留了阿尔茨海默氏症的疾病相关信息。

未来的研究将进一步探索健康的移植细胞如何产生如此显著的改善，以及是否可以使用类似的移植策略来缓解人类的阿尔茨海默病症状。

Cherqui说:“阿尔茨海默病给我们的社会带来了重大的情感和经济负担，但目前还没有有效的治疗方法。我们很高兴看到造血干细胞疗法取得如此有希望的临床前结果，并期待为这种毁灭性疾病开发一种新的治疗方法。”

Priyanka Mishra, Alexander Silva, Jay Sharma, Jacqueline Nguyen, Donald P. Pizzo, Denise Hinz, Debashis Sahoo, Stephanie Cherqui. Rescue of Alzheimer’s disease phenotype in a mouse model by transplantation of wild-type hematopoietic stem and progenitor cells. Cell Reports, 2023; 42 (8): 112956