PNAS两篇论文：听力再生

　　一个耳聋的成年人不能恢复听力，因为内耳的感觉听力细胞在受损后不能再生。在两项新的研究中，南加州大学干细胞学院的科学家解释了为什么会出现这种情况，以及我们如何才能改变这种情况。第一项研究的重点是基因被关闭或“沉默”的方式，涉及到一种叫做甲基的化合物，它与DNA结合，使其无法进入。研究人员证实，DNA甲基化使促进转化为感觉听力细胞的基因沉默，包括已知的内耳发育的主要调节基因Atoh1。一种叫做TET的酶可以从DNA中去除甲基，从而逆转基因沉默，恢复支持细胞转化为感觉毛细胞的能力。第二项研究探讨了内耳祖细胞何时以及如何获得形成感觉听力细胞的能力。科学家们确定了祖细胞获得这种能力的时间:在小鼠胚胎发育的第12天到13.5天之间。在此期间，祖细胞获得了对来自主调节基因Atoh1的信号作出反应的能力，该信号在发育后期触发感觉听力细胞的形成。使祖细胞对Atoh1产生反应的是另外两个基因，Sox4和Sox11，它们改变了这些细胞的状态。在缺乏Sox4和Sox11的胚胎小鼠中，内耳的祖细胞不能发育成感觉听力细胞。

　　

一个耳聋的成年人不能恢复听力，因为内耳的感觉听力细胞在受损后不能再生。在两项由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)部分资助并发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的新研究中，南加州大学干细胞科学家解释了为什么会出现这种情况，以及我们如何能够改变这种情况。

“在内耳的非感觉支持细胞中，转化为感觉细胞所需的关键基因通过一种被称为‘表观遗传沉默’的过程被关闭。其中一篇论文的第一作者约翰·杜克·阮(John Duc Nguyen)说:“通过研究这些基因是如何被关闭的，我们开始了解如何重新打开它们来恢复听力。”Nguyen现在在生物技术公司Genentech工作，并在南加州大学尼尔·塞吉尔(Neil Segil)的干细胞实验室获得博士学位，尼尔·塞吉尔于2022年因胰腺癌去世。

第二篇论文首先探讨了在内耳中形成感觉听力细胞的能力是何时以及如何获得的，并描述了两种可能对成年人再生听力有用的特定基因。

“我们专注于Sox4和Sox11基因，因为我们发现它们是发育过程中形成感觉听觉细胞所必需的，”该论文的第一作者Emily Xizi Wang说，她也是Segil实验室的博士生，在生物技术公司Atara Biotherapeutics工作。

盖奇·克伦普是这两篇论文的合著者，也是南加州大学凯克医学院干细胞生物学和再生医学系的临时主席，他补充说:“这两篇论文不仅是伟大的科学，而且是尼尔·塞吉尔作为下一代干细胞研究人员的杰出导师的持久遗产的一个明显例子。”

沉默不是金

基因关闭或“沉默”的一种重要方式涉及一种叫做甲基的化合物，它与DNA结合，使其无法接近——这是Nguyen论文的重点。当指示细胞成为感觉听觉细胞的DNA被甲基化时，细胞就无法获得这些指令。

通过从小鼠内耳中提取的非感觉支持细胞的实验，Nguyen和他的同事证实，DNA甲基化使促进转化为感觉听力细胞的基因沉默，包括已知的内耳发育的主要调节基因Atoh1。

一种叫做TET的酶可以从DNA中去除甲基，从而逆转基因沉默，恢复支持细胞转化为感觉毛细胞的能力。因此，当科学家们阻断TET的活性时，支持细胞保留了它们的DNA甲基化，因此不能在培养皿中转化为感觉毛细胞。

有趣的是，在另一项实验中，研究人员测试了一只慢性失聪小鼠的支持细胞中基因沉默的程度。他们发现基因沉默部分被逆转，这意味着支持细胞有能力对信号做出反应，转化为感觉听力细胞。这一发现具有重要意义:感觉听力细胞本身的丧失可能部分逆转慢性失聪个体中支持细胞的基因沉默。如果是这样的话，慢性失聪患者的支持细胞可能已经自然地准备好转化为感觉听力细胞。

Segil的长期合作伙伴，贝勒医学院的Andrew K. Groves担任该论文的通讯作者。

击败他们的对手

在第二篇论文中，Wang和她的同事探索了内耳祖细胞何时以及如何获得形成感觉听力细胞的能力。

科学家们确定了祖细胞获得这种能力的时间:在小鼠胚胎发育的第12天到13.5天之间。在此期间，祖细胞获得了对来自主调节基因Atoh1的信号作出反应的能力，该信号在发育后期触发感觉听力细胞的形成。

使祖细胞对Atoh1产生反应的是另外两个基因，Sox4和Sox11，它们改变了这些细胞的状态。

在缺乏Sox4和Sox11的胚胎小鼠中，内耳的祖细胞不能发育成感觉听力细胞。具体来说，Sox4和Sox11的缺失会使细胞的DNA无法进入，这与DNA甲基化类似。由于无法获得它们的DNA，祖细胞无法对来自Atoh1的信号做出反应。

另一方面，在培养皿中，高水平的Sox4和Sox11活性刺激小鼠祖细胞和支持细胞形成感觉听力细胞。

更有希望的是，在内耳感觉细胞受损的小鼠中，高水平的Sox4和Sox11活性增加了前庭支持细胞转化为感觉受体细胞的百分比——从6%增加到40%。

“我们很高兴能继续探索内耳细胞在发育过程中获得分化为感觉细胞的能力的机制，以及如何利用这些机制促进成熟内耳感觉听力细胞的恢复。”该论文的通讯作者Ksenia Gnedeva说，她在Segil实验室完成了博士后培训，现在是南加州大学Tina和Rick Caruso耳鼻喉科-头颈外科以及干细胞生物学和再生医学系的助理教授。

文章标题

SoxC transcription factors shape the epigenetic landscape to establish competence for sensory differentiation in the mammalian organ of Corti