生发中心Tfh和T记忆细胞的命运决定论

　　当naive CD4阳性CD4+ T细胞收到身体其他部位感染的消息时，它们被额外的细胞表面标记物激活，并向两个方向分化，成为PD-1+CXCR5 -或PD-1+CXCR5+ T细胞。PD-1+CXCR5+CD4+ T细胞具有分化、进入b细胞滤泡并成熟为GC-Tfh细胞的能力。这些GC-Tfh细胞对生发中心的形成至关重要，生发中心是B细胞产生高亲和力抗体的地方。但是这些PD-1+CXCR5+CD4+ T细胞有一个谜团。虽然一些PD-1+CXCR5+CD4+细胞进入卵泡，但其他细胞不进入。现在，研究人员已经确定了一种细胞表面标记，可以指示哪些T细胞会进入卵泡，哪些T细胞会留在外面。

　　

滤泡辅助性T细胞或Tfh细胞在免疫防御中起着至关重要的作用。没有Tfh细胞，B细胞不能形成生发中心(GC)反应，在此过程中产生高亲和力抗体。

当naive CD4阳性CD4+ T细胞收到身体其他部位感染的消息时，它们被额外的细胞表面标记物激活，并向两个方向分化，成为PD-1+CXCR5 -或PD-1+CXCR5+ T细胞。PD-1和CXCR5是两种不同的细胞表面标记物，正负号表明它们是否存在。

PD-1+CXCR5+CD4+ T细胞具有分化、进入b细胞滤泡并成熟为GC-Tfh细胞的能力。这些GC-Tfh细胞对生发中心的形成至关重要，生发中心是B细胞产生高亲和力抗体的地方。

但是这些PD-1+CXCR5+CD4+ T细胞有一个谜团。虽然一些PD-1+CXCR5+CD4+细胞进入卵泡，但其他细胞不进入。现在，伯明翰阿拉巴马大学的胡慧博士和他的同事们已经发现了一种细胞表面标记物，它可以指示哪些T细胞会进入卵泡，哪些会留在卵泡外面。他们在发表在《自然通讯》上的一项研究中报告说，细胞表面蛋白Tigit的持续出现，识别出Tigit阳性的PD-1+CXCR5+CD4+ T细胞，或前tfh，将成为GC-Tfh细胞。

“PD-1+CXCR5+CD4+ T细胞中哪一个会分化为PD-1hiCXCR5hi GC-Tfh细胞，而其他细胞的命运则不同，这是Tfh领域长期存在的问题，”UAB微生物学系副教授Hu说。

重要的是，tigit阴性的PD-1+CXCR5+CD4+ T细胞被发现是长寿命记忆CXCR5+CD4+ T细胞的前体，它将迅速唤醒对同一病原体后来感染的免疫反应。

胡和共同第一作者朱方明，以及明尼苏达大学微生物系的Ryan J. McMonigle医学博士，也研究了记忆T细胞的形成。研究发现，表面标记物CCR7在CXCR5+CD4+ T记忆细胞而不是CXCR5 - CD4+ T记忆细胞中重新表达，导致一些CCR7+CXCR5+CD4+ T细胞被识别为中枢记忆CD4+ T细胞。

“在我们的研究中，使用流感病毒感染和蛋白质免疫模型，我们已经发现CCR7和CD62L可以偏向于CXCR5+ T细胞或在CXCR5 - CD4+ T记忆细胞和CXCR5+CD4+ T记忆细胞之间平等表达的条件，”胡说。Hu和他的同事们发现，T细胞反应的强度——受局部环境内的竞争和排液与非排液二级淋巴器官的位置的影响——以及挑战的类型，病毒感染或抗原免疫，在决定CD4+ T细胞的中枢记忆表型中起着关键作用。

“考虑到历史背景和当前围绕CXCR5+‘中枢记忆’CD4+ T细胞的争议，以及CXCR5 - CD4+ T细胞和CXCR5+CD4+ T细胞之间的差异，我们的发现将促使该领域重新评估我们如何描述不同的记忆CD4+ T细胞，”胡说。“GC-Tfh细胞在多大程度上产生记忆性CXCR5+CD4+ T细胞也是一个悬而未决的问题，”胡补充说。

Hu说，之前的大量研究和目前的许多研究仍然没有将PD-1+CXCR5+Bcl6+ pre-Tfh细胞与PD-1hiCXCR5hiBcl6hi生发中心- tfh细胞分离开来。UAB的研究人员还表明，在向GC-Tfh细胞过渡的过程中，pre-Tfh细胞经历了长时间的分化，这可以从差异基因表达的实质性变化中看出——基因要么被激活，要么被关闭。他们还发现了分化过程中染色质可接近性的差异——染色体中DNA的包装被放松以允许基因表达。

“重要的是，我们发现c-Maf，一种被报道参与Tfh细胞分化的转录因子，在从前Tfh细胞到GC-Tfh细胞的过渡步骤中发挥了关键作用，”Hu说。“更令人兴奋的是，我们已经确定了c-Maf下游因子Plekho1，作为一种新的调节因子，在GC-Tfh细胞分化中起着特定阶段的作用。”

“我们的研究澄清了Tfh细胞分化的几个重要但有争议的点，并提供了令人信服的证据来阐明GC-Tfh细胞分化和不同CD4+记忆T细胞的复杂性，”胡说。

胡说，这些发现为研究Tfh细胞分化和CD4+ T细胞记忆的基本机制开辟了许多新的途径。细胞如何选择一种命运而不是另一种命运，这种命运又是如何维持的，这是生物学中最基本的问题之一。了解Tfh细胞分化的各个阶段、细胞亚群和潜在的调节机制可以促进设计治疗传染病和自身免疫性疾病的新策略，并有助于针对新的大流行威胁开发疫苗。

文章标题

Spatiotemporal resolution of germinal center Tfh cell differentiation and divergence from central memory CD4+ T cell fate