基因疗法治疗重度酗酒:增强多巴胺能神经元功能 饮酒量下降90%

　　俄勒冈健康与科学大学的研究人员发现，目前用于治疗帕金森病的一种基因疗法可能会显著减少酗酒者的酒精摄入，减少重度酗酒。这一思路或者对毒品成瘾的治疗也有启发。

　　

酗酒在全球范围内造成了巨大的个人、社会和经济成本。酒精成瘾的人即使使用当前可用的药物治疗，也往往会进入反复的戒酒复发发作周期。戒酒跟戒烟一样，说容易吧就是可以经常戒反复戒——反正过段时间酒瘾又发作了，说难吧就难在彻底戒断。戒烟不成一般还不至于主动伤害他人，但发酒疯有可能造成社会危害。

俄勒冈健康与科学大学的研究人员发现，一种用于治疗帕金森氏症的基因疗法可能会通过重置大脑的多巴胺奖励通路，显著减少慢性重度饮酒者的酒精摄入量。这项在非人类灵长类动物身上进行的研究显示，饮酒减少了90%以上，为严重的酒精使用障碍病例提供了潜在的治疗方法。这项研究发表在8月14日的《自然医学》杂志上。

由于反复使用乙醇会诱导腹侧被盖区(VTA)中脑边缘奖励信号通路神经元的多巴胺能信号神经适应，而奖励回路的持续功能障碍与饮酒行为的恢复有关，研究人员利用腺相关病毒血清2型载体，将携带编码人神经胶质源性神经营养因子基因(AAV2-hGDNF，一种增强多巴胺能神经元功能的生长因子)注入4只经诱导慢性酗酒的雄性恒河猴的VTA，另外4只对照只接受载体。在12个月的反复戒酒-重新诱导酗酒的挑战期间，GDNF的表达消除了基因治疗猴子的反复。这种行为改变伴随着伏隔核多巴胺信号的神经生理调节，这种调节抵消了与慢性酒精使用相关的低多巴胺能信号状态，表明边缘回路的治疗性调节抵消了酒精的影响。这项对非人类灵长类动物的临床前研究结果表明，通过植入特定类型的分子可以有效地重置嗜酒动物大脑的多巴胺奖励通路，针对复发预防的基因治疗可能是最严重的酒精使用障碍（AUD）的潜在治疗策略。  

基因治疗一些细节

植入的病毒是腺相关病毒 —— 一种单链DNA病毒，通常认为不会引起其宿主的疾病，是无害的。用于这项研究的腺相关病毒携带一种编码神经胶质源性神经营养因子(GDNF)蛋白质的基因。GDNF是一种生长因子，能刺激细胞数量迅速增加，从而增强大脑中合成多巴胺的神经元的功能，多巴胺是大脑释放的一种让人感觉良好的化学物质。对于长期酗酒的人来说，长期饮酒会减少多巴胺的释放。研究人员希望通过将GDNF输送到大脑中多巴胺所在的区域来增强多巴胺。

在实验中，携带GDNF基因的AAV病毒被注射到一组恒河猴大脑的VTA区域，这些猴子经过诱导会自愿大量饮用稀释了水的乙醇。研究人员发现，在4只猴子接受了这一手术后，它们对酒的饮用量比对照组下降了90%以上。“这是非常有效的，”共同资深作者Kathleen Grant博士是OHSU俄勒冈灵长类动物国家研究中心(ONPRC)神经科学部门的教授和主任。基因治疗成果显著，“饮酒几乎降至零。”“连续几个月，这些动物会选择喝水，完全不喝酒。他们减少饮酒量，以至于我们没有记录血液酒精含量。”“接受这种基因治疗的猴子开始永久过度表达多巴胺，它们的饮酒量大幅减少。”

了解多巴胺和酒精

Grant解释说:“多巴胺参与强化行为，并在人们发现某些事物令人愉悦时发挥作用。”“急性饮酒会增加多巴胺。然而，长期饮用它，大脑会以一种减少多巴胺释放的方式来适应。所以当人们对酒精上瘾时，他们并没有真正从饮酒中感受到更多的快乐。似乎他们喝得更多是因为他们觉得有必要保持一种醉酒的状态。”

这种腺相关病毒基因疗法已经被用于帕金森病的成年患者和儿童身上，用于治疗一种罕见的遗传性疾病，即芳香-L -氨基酸脱羧酶缺乏症，这种疾病除了其他症状外，还会导致行动困难。

酒精使用障碍和潜在的治疗范围

根据美国国立卫生研究院下属的国家酒精滥用和酒精中毒研究所的数据，酒精滥用和与酒精有关的死亡在美国和世界各地仍然是一个严重的问题，估计每年有14万人死于与酒精有关的原因。全世界每年的死亡人数估计为240万。

这项新研究描述了一种通过手术永久性改变大脑的治疗方法，因此这种治疗方法将仅限于那些最严重的酒精使用障碍患者。Grant说:“对于那些已经表明所有的常规治疗方法对他们不起作用的人来说，这将是最合适的。”“他们很可能因饮酒而造成严重伤害或杀死自己或他人。”这一思路或者对毒品成瘾的治疗也有启发。