基于基因编辑的新疗法能安全有效地从非人类灵长类动物的基因组中去除HIV样病毒

　　天普大学Lewis Katz医学院的科学家们现在报告说，单次注射一种新型CRISPR基因编辑疗法就可以安全有效地从非人类灵长类动物的基因组中去除SIV——一种与引起艾滋病的HIV病毒相关的病毒。这项开创性的工作补充了之前的实验，作为首次在人类患者中进行艾滋病毒基因编辑技术临床试验的基础，该试验于2022年获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准。这项临床前研究发表在《基因治疗》杂志上，在恒河猴身上测试了一种siv特异性CRISPR-Cas9基因编辑疗法EBT-001。这项研究表明，EBT-001有效地从宿主(SIV和HIV等病毒整合到宿主DNA并隐藏多年的细胞和组织)中切除SIV，而在动物身上没有任何可检测到的脱靶效应。这项工作是治愈人类艾滋病毒/艾滋病的重大进展。

　　

天普大学Lewis Katz医学院的科学家们现在报告说，单次注射一种新型CRISPR基因编辑治疗安全有效地从非人类灵长类动物的基因组中去除SIV——一种与引起艾滋病的HIV病毒相关的病毒。这项开创性的工作补充了之前的实验，作为首次在人类患者中进行艾滋病毒基因编辑技术临床试验的基础，该试验于2022年获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准。

这项临床前研究发表在《基因治疗》杂志上，在恒河猴身上测试了一种siv特异性CRISPR-Cas9基因编辑疗法EBT-001。这项研究表明，EBT-001有效地从宿主(SIV和HIV等病毒整合到宿主DNA并隐藏多年的细胞和组织)中切除SIV，而在动物身上没有任何可检测到的脱靶效应。这项工作是治愈人类艾滋病毒/艾滋病的重大进展。

“我们的研究支持安全性，并证明了CRISPR基因编辑技术的体内SIV编辑证据，该技术旨在通过一次性注射治疗，在大型临床前动物模型中广泛组织中永久灭活病毒。”劳拉·h·卡内尔教授兼微生物学、免疫学和炎症学系主任、神经病毒学和基因编辑中心主任、刘易斯·卡茨医学院综合神经艾滋病中心主任、这项新研究的高级研究员卡梅尔·哈利利博士说。

他解释说:“临床前模型的结果为正在进行的EBT-101临床试验奠定了基础，该试验由Excision Biotherapeutics, Inc.赞助和管理。”

EBT-101是一种独特的基因编辑治疗方法，有可能塑造未来的艾滋病治疗方法。它的开发是刘易斯卡茨医学院的研究人员和切除生物疗法公司的科学家共同努力的结果。

在对EBT-101进行人体临床试验之前，研究人员首先从非人类灵长类动物的研究中收集了安全性数据。这就需要使用一种适应于治疗SIV感染的EBT-101，它模仿人类的HIV感染，但只针对非人类灵长类动物。在临床前试验中，哈利利博士及其同事将siv特异性CRISPR-Cas9基因编辑构建物EBT-001包装成腺相关病毒9 (AAV9)载体，可以静脉注射到siv感染的动物体内。

Tricia H. Burdo博士是Lewis Katz医学院微生物学、免疫学和炎症学系教授兼副主任，也是神经病毒学和基因编辑中心的专家，她是非人类灵长类动物HIV-1模型的专家。她的团队将10只动物随机分为对照组和治疗组，其中三只动物不接受治疗，其余的动物接受三种不同剂量水平之一的单次注射EBT-001。另外两只动物在一项单独的研究中使用更高的剂量。在治疗开始后3或6个月进行尸检和组织分析。收集了生物分布方面的数据，包括对病毒潜伏部位的组织病理学调查，包括淋巴结和脾脏组织，以及其他组织，以及安全性方面的数据，包括不同剂量水平下的脱靶分析。

分析表明，EBT-001分布广泛，可到达全身组织，在所有重要的病毒库中都有SIV前病毒DNA基因编辑的证据。此外，EBT-001在所有剂量水平下都具有良好的耐受性，在动物临床检查或组织病理学调查中没有发现毒性的证据。“接受CRISPR治疗的动物在外表上似乎更健康，有些动物的体重还增加了，”哈利利博士指出。

“研究的长时间框架和高剂量基因编辑结构的使用有助于确认EBT-001的安全性，”Burdo博士说。“我们在非人类灵长类动物中的临床前工作对于使我们能够建立在临床研究中应用EBT-101的标准以及使FDA授权hiv特异性基因编辑疗法向前发展至关重要。”

“这项重要的研究为Excision正在进行的EBT-101临床试验项目铺平了道路，以评估基于crispr的基因疗法的安全性和耐受性，以潜在地治愈艾滋病毒感染者，”Excision研究与开发高级副总裁Jennifer Gordon博士说，她曾在天普大学刘易斯卡茨医学院任教，并与天普小组合作多年。该研究的高级研究员戈登博士补充说:“这不仅是艾滋病毒领域的一个重要里程碑，而且还推动了针对其他传染病(如单纯疱疹病毒和乙型肝炎)的多重基因编辑疗法的努力。”

Khalili博士补充说:“我们真的很高兴看到这种新的治疗方法，它是与多个机构的研究人员多年合作的结果，现在正在临床试验中取得进展。”

文章标题

Preclinical safety and biodistribution of CRISPR targeting SIV in non-human primates