潜在新药提高无法治愈的脑瘤的存活率

　　研究人员发现了一种潜在的候选药物，可以改善儿童脑肿瘤患者的预后，目前尚无有效的治疗方法。这种名为ONC201的化合物与之前的患者相比，弥漫性中线胶质瘤(DMG)或弥漫性固有脑桥胶质瘤(DIPG)患者的生存率几乎翻了一番。

　　

携带H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤(DMG)，其侵袭性特别强，总生存率为11-15个月。这类肿瘤最常见于儿童和年轻人。目前尚无有效的治疗方法。唯一可用的治疗方法是放射治疗，但即使是放射治疗也很困难，因为肿瘤位于具有关键功能的大脑区域。密歇根大学健康罗格尔癌症中心和查德卡尔儿科脑肿瘤中心领导的一个国际研究小组发现了一种潜在的候选药物ONC201，可以改善儿童脑瘤患者的预后——与之前的患者相比，弥漫性中线胶质瘤(DMG)或弥漫性固有脑桥胶质瘤(DIPG)患者的生存期几乎翻了一番。除了报道两项早期临床试验的结果外，这篇论文还揭示了这种化合物在这些肿瘤中成功的潜在机制。这篇论文发表在美国癌症研究协会的期刊《Cancer Discovery》上。

ONC201走上了一条不同寻常的临床试验之路。最初的设计目标是多巴胺受体，多巴胺受体在许多不同的肿瘤中都是上调的，研究人员发现这种药物可通过血脑屏障——脑瘤药物的最大挑战之一。最初在胶质母细胞瘤中的试验并不成功，但少数携带H3K27M突变的DMG患者获得了更有希望的结果。在不了解为什么它在这些患者中效果更好的情况下，一项针对患有h3k27m突变DMG的儿童和年轻人的1期试验开始了。

在两项临床试验中，ONC201在71例h3k27m突变的弥漫性中线胶质瘤患者中进行了早期试验，在初始放疗后但复发前接受ONC201治疗的患者的中位总生存期为21.7个月，而复发后接受治疗的患者的中位总生存期为9.3个月。几乎三分之一的患者活了两年以上。研究人员评估了在两项完成的多地点临床研究中接受治疗的患者的临床结果、肿瘤测序和组织，收集了患者的脑脊液并分析代谢变化。

* 放射学反应与基线肿瘤测序中关键三羧酸循环相关基因的表达增加有关。
* ONC201进入肿瘤细胞并影响线粒体。
* ONC201治疗增加了培养的H3K27M-DMG细胞中的2-羟基戊二酸(L-2HG)的水平。
* 对该药有反应的患者中，其肿瘤细胞和患者脑脊液样本中的2-羟基戊二酸(L-2HG)代谢物增加，并伴有细胞周期调节和神经胶质分化基因的表观遗传下调。 

总体而言，ONC201通过破坏综合代谢和表观遗传途径以及逆转H3K27me3的病理减少，显示出对H3K27M-DMG的疗效。

密歇根医学院查德·卡尔儿童脑肿瘤中心的病理学和儿科学副教授和科学研究主任Venneti表示，这种肿瘤有一种由H3K27M突变引起的表观遗传变化，而ONC201通过代谢消除了这种变化，升高的L-2HG逆转了肿瘤定义的表观遗传信号，导致肿瘤细胞分化更多，分裂更少。患者服用ONC201的时间越长，肿瘤表现出这些表观遗传逆转的越多。“这可以解释为什么这类患者群体对这种药物反应如此之好，因为它有这种特定的表观遗传异常，可以被ONC201关闭。”

资深作者、密歇根医学院Chad Carr儿科脑肿瘤中心的儿科神经肿瘤学副教授和临床科学主任Carl Koschmann医学博士表示：“这是一种难以置信的难以治疗的肿瘤，”这一发现“非常出乎意料”。“在这项研究之前，已经有250多项临床试验未能改善结果。现在，这些以前没有药物的患者群体，许多肿瘤有反应。我们有一个可以建立的平台，我们也可以解释为什么它有效。”Koschmann指出，即使是近一倍的生存率对于患有这种诊断的患者的家庭来说也是不够的，因为肿瘤仍然是非常致命的。但他希望这第一步能带来未来更大的飞跃。

目前正在进行其他临床试验，包括ONC201与其他疗法的联合试验。密歇根大学查德·卡尔儿童脑肿瘤中心的研究人员也在继续寻找通过联合用药来克服ONC201耐药性的方法。