成人视觉的惊人可塑性（反思僵化）

　　在技术里程碑的帮助下，研究人员发现，当啮齿动物从出生起就被关在黑暗中，成年后第一次暴露在阳光下——在关键时期已经过去很久之后——它们的大脑经历了重大的重组和适应，显示出显著的可塑性。这些发现不仅提供了成人大脑仍具有高度可塑性的证据，挑战了以前关于成人大脑僵化的看法，而且为视觉康复治疗开辟了新的途径。

　　

为什么成人可塑性很重要？

就像初学走路的孩子在成长时期快速学习语言一样，我们的视觉系统在生命的最初几年也有自己的“关键期”，以快速发展为标志。过了这个阶段，适应能力就会减弱，正如俗话所说:“老狗学不了新把戏。”

事实上，许多旨在恢复视力的治疗，比如治疗先天性白内障或“弱视”的治疗，只在7岁之前有效。随着各种成熟的和新兴的技术的出现，包括基因疗法、仿生眼和手术，成年人的大脑是否可以处理新的视觉信号是至关重要的。

“如果成年人的大脑缺乏这种可塑性或适应性，”该研究的通讯Noam Shemesh指出，“如果大脑无法解释传入的信息，针对眼睛的治疗可能会被证明是徒劳的。有趣的是，自然界中也有这样的例子，比如鸟类会季节性地重新连接大脑，或者人类在中风后经历短暂的可塑性窗口，这表明在某些情况下，成年人的适应是可能的。”

因此，这项研究的核心问题是探索成年哺乳动物的大脑是否仍然具有重组其视觉通路和改变的能力，即使在关键的发育时期已经过去。

科技新颖性

在技术里程碑的帮助下，研究人员发现，当啮齿动物从出生起就被关在黑暗中，成年后第一次暴露在阳光下——在关键时期已经过去很久之后——它们的大脑经历了重大的重组和适应，显示出显著的可塑性。这些发现不仅提供了成人大脑仍具有高度可塑性的证据，挑战了以前关于成人大脑僵化的看法，而且为视觉康复治疗开辟了新的途径。

Noam Shemesh指出的那样，揭露这些真相的过程充满了技术障碍。“我们的首席研究员Joana Carvalho面临着无数挑战，甚至来自一些世界领先实验室的质疑，他们认为她的努力是不可能的。但Joana的坚持得到了回报。没有她的决心和创造力，我们永远不会走到今天这一步。我真的把这归功于Joana。”

Carvalho必须克服一个前所未有的困难，即在啮齿动物核磁共振扫描仪的有限空间内安装一个屏幕，以将图像投射到屏幕上。“由于超高磁场的空间限制和材料限制，”Carvalho指出，“以前对啮齿动物的研究只显示出闪光。与简单的闪烁视觉刺激相比，我们的方法使我们能够提取更详细的信息。”

利用他们新颖的功能性核磁共振成像(fMRI)装置，研究小组向动物展示了复杂的、图案化的刺激，并绘制了以前只能通过侵入性技术才能获得的全脑特性的非侵入性地图。“最初，”Carvalho解释说，“挑战是将图像投射到一个充满障碍物的密闭空间中，确保鼠可以不受阻碍地看到它们。核磁共振成像的极高磁场，能够举起一列火车，构成了另一个重大障碍。我们必须绕过这些限制，使用镜像和专门的硬件，将图像放到需要的位置。给鼠注射了镇静剂，使它们自发的眼球运动和其他运动降到最低，这很有帮助。”

克服了这些挑战后，研究人员开始探索成人大脑对视觉信号的适应性。他们使用了一个模型，在这个模型中，啮齿动物在黑暗中出生和长大，直到成年，远远超过了可塑性的关键时期。因此，这些动物的大脑还没有经历视觉特化所需的关键过程。

然后，这些动物第一次暴露在核磁共振扫描仪内的光线下。这使得研究人员不仅可以观察大脑对第一次遇到视觉刺激的反应，还可以研究大脑如何适应这种延迟的暴露，从而得出两个关键的见解。

首先，在最初的核磁共振扫描中，当动物第一次暴露在光线下时，它们的大脑对视觉信息没有表现出有组织的反应。相反，他们不同区域的神经细胞对从精细到粗糙的大范围视觉细节做出反应。此外，与对照组相比，视觉被剥夺的大鼠的神经元的接受区大小——它们对视野的特定区域做出反应——也更大。总之，这些发现表明，光剥夺大鼠的视觉通路缺乏专门化。

其次，暴露在光线下后，动物的大脑开始发生变化。甚至在一个星期内，视觉反应变得更加有组织，比如邻近的神经元开始对视野中附近的位置做出反应，细胞开始对特定的视觉特征做出更多的反应。神经元的接受野也变得更小，更具空间选择性。一个月后，这些动物的大脑看起来与健康对照组的大脑非常相似。

“令人惊讶的是，”Shemesh说，“在不到一个月的时间里，视觉被剥夺的动物的视觉系统的结构和功能变得与对照组相似。虽然人类已经观察到可塑性，但解释它仍然非常困难。我们在啮齿动物身上看到的，提供了人类研究无法达到的大脑机制的见解，是一种以前没有观察到的现象:成人大脑在整个视觉通路上的大规模可塑性，而不仅仅是局限于特定的大脑区域，正如之前的论文所示。”

先前的研究使用了电生理学和钙成像，这些研究集中在孤立的大脑区域，缺乏对整个通路的全面观察。这些方法——虽然提供了神经活动的直接读数——是侵入性的，可能会引入混淆，而且用这些技术在不同时间监测同一细胞的困难可能会导致检测到与实际可塑性无关的变化。

虽然缺乏单细胞特异性和间接反映神经元活动，但fMRI可以同时以非常高的分辨率对整个视觉区域进行纵向和非侵入性测量。

“因此，我们能够注意到的一个有趣的事情是，”Carvalho透露，“视觉被剥夺的动物的视觉通路的一部分称为上丘，与其他区域(如皮层)相比，似乎需要更长的时间来适应。”这是我们想要进一步探索的东西。这也强调了在多个时间点对同一动物的整个系统进行综合观察的重要性。”

潜在的临床意义和展望

“我们现在可以开始探索我们是否可以根据动物视觉系统的核磁共振反应来预测哪些动物的视力可能会改善或恶化，”Shemesh说。“在视力受损的动物中，我们想确定哪些动物将从某些治疗干预中受益最多。目前，医生很难通过核磁共振扫描来确定患者的大脑是否会对特定的治疗产生反应，从而导致不必要的痛苦和浪费时间。通过临床前成像，我们可以开始绘制大鼠的治疗反应图，这不仅可以加深我们对治疗效果的理解，还可以加快人类治疗发展的步伐，并指导临床医生为患者进行必要的扫描。”

此外，这项研究的技术可以扩展到其他动物疾病模型，包括，例如，也在Shemesh实验室研究的帕金森病。由于已知帕金森病存在早期、微妙的视觉问题，该方法可以应用于追踪视觉系统反应随时间的差异，可能会在动物模型中揭示疾病进展和治疗方案的新见解。

Shemesh补充说:“在临床前，这项技术可以帮助确定视力恢复和康复过程的最佳时机，提高视网膜干细胞移植等治疗的有效性。”

与此同时，团队继续开拓进取。Carvalho热衷于探索驱动光剥夺大鼠视觉系统适应的神经机制，特别关注兴奋-抑制平衡和远程连接的作用。

Shemesh打算以Carvalho的创新为基础，在清醒的、未注射镇静剂的大鼠身上进行实验，这将需要克服进一步的挑战，比如长时间的训练，让动物适应扫描噪音，保持固定的目光，以避免眼球运动引起的扭曲。Champalimaud基金会购买了一台18 Tesla MRI，这是世界上最强大的水平扫描仪，毫无疑问，这将有助于他们了解和提高成年人的可塑性，也许有一天，甚至是老年人。

参考文献:“Extensive topographic remapping and functional sharpening in the adult rat visual pathway upon first visual experience” by Joana Carvalho, Francisca F. Fernandes and Noam Shemesh, 17 August 2023, PLOS Biology.