基因组中的“病毒残留物”正在加剧神经退化

　　自然存在于人类基因组中的病毒的遗传残留物可能影响神经退行性疾病的发展。研究人员在细胞培养研究的基础上得出了这一结论。

　　

一段时间以来，人们一直怀疑病毒感染有助于神经退行性疾病的发生和发展。DZNE科学家的实验室研究现在提出了一种机制，尽管与病毒有关，但不需要外部病原体的感染。根据这项研究，罪魁祸首可能是自然存在于人类基因组中的“内源性逆转录病毒”。

“在进化过程中，来自许多病毒的基因积累在我们的DNA中。这些基因序列中的大多数都发生了突变，通常是沉默的，”DZNE研究小组组长、波恩大学教授Ina Vorberg解释说。“然而，有证据表明，内源性逆转录病毒在某些条件下被激活，并导致癌症和神经退行性疾病。事实上，在患者的血液或组织中发现了来自这类逆转录病毒的蛋白质或其他基因产物。”

Tau蛋白聚集体的实验

Vorberg与来自波恩和慕尼黑的同事们一起进行了这一研究。通过细胞培养，研究人员模拟了人类细胞从内源性逆转录病毒的包膜中产生某些蛋白质的情况。具体来说，这涉及到HERV-W和HERV-K——这两种病毒都存在于人类基因组中，但通常处于休眠状态。然而，研究表明HERV-W在多发性硬化症中被激活，HERV-K在神经系统疾病“肌萎缩性侧索硬化症”(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)中被激活。现在，Vorberg的研究小组发现，病毒蛋白促进了所谓的tau聚集体在细胞间的运输。“Tau聚集体”是发生在某些神经退行性疾病患者大脑中的微小蛋白质团块，这些疾病包括阿尔茨海默病和FTD。“当然，大脑中的情况比我们的细胞模型系统所能复制的要复杂得多。尽管如此，我们的实验表明，内源性逆转录病毒可以影响tau蛋白聚集体在细胞之间的传播，”Vorberg说。“因此，内源性逆转录病毒不会引发神经退行性变，但一旦疾病已经开始，可能会加速疾病的发展。”

病毒转运介质

Vorberg团队目前的研究和早期的研究表明，病毒蛋白作为tau蛋白聚集体的运输介质，因为它们插入细胞膜和所谓的细胞外囊泡的膜:这些是细胞自然分泌的小脂肪泡。“对于tau聚集体在细胞之间的运输，我们特别看到了两条途径。在直接接触的细胞之间进行转移，在囊泡内进行运输，就像货物胶囊一样，从一个细胞传递到另一个细胞，最终与之融合，”Vorberg解释说。“在这两种情况下，膜都必须融合。来自病毒包膜的蛋白质可以促进这一过程。这是因为许多病毒适应与宿主细胞融合。这是通过病毒表面携带的特殊蛋白质来实现的。如果这些蛋白质被精确地整合到细胞膜和细胞外囊泡的膜中，那么tau蛋白聚集体就更容易传播，这是可以理解的。”

治疗的起点

在自然衰老过程中，基因的调控会发生变化——原本“休眠”的内源性逆转录病毒可能因此被“唤醒”。事实上，大多数神经退行性疾病的症状直到老年才显现出来。这就提出了两种可能的治疗方法。“一方面，人们可以尝试特异性地抑制基因表达，即再次灭活内源性逆转录病毒。这将触及问题的根源，”Vorberg说。“但你也可以从其他地方开始，尝试中和病毒蛋白质——例如，用抗体。”

寻找抗体

研究人员认为，有tau蛋白聚集的痴呆症患者可能携带更多的这种抗体。如果有可能用生物技术方法分离这些病毒并繁殖它们，就有可能研制出一种被动疫苗。因此，Vorberg的团队与DZNE在柏林和波恩的同事合作，旨在专门寻找患者体内的这种抗体。此外，科学家们正在考虑使用抗病毒药物。在细胞培养中，他们已经发现这些试剂实际上可以阻止蛋白质聚集体的扩散。Vorberg说:“这是我们打算采用的另一种方法。

Shu Liu, Stefanie-Elisabeth Heumüller, André Hossinger, Stephan A. Müller, Oleksandra Buravlova, Stefan F. Lichtenthaler, Philip Denner, Ina M. Vorberg. Reactivated endogenous retroviruses promote protein aggregate spreading. Nature Communications, 2023; 14 (1)