《Cell》克服挑战：破解大脑和行为之间的密码

　　研究人员对秀丽隐杆线虫微小大脑中的神经元如何编码其行为进行建模和绘制，揭示了许多关于其神经系统稳健性和灵活性的新见解。

　　

为了全面了解大脑活动与行为之间的关系，科学家们需要一种方法来绘制整个大脑中所有神经元的这种关系图--这是迄今为止难以克服的挑战。麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所（The Picower Institute for Learning and Memory at MIT）的一个科学家团队为此发明了新技术和新方法，对线虫（C. elegans worm）微小大脑中的神经元进行了严格的核算，绘制出了它的大脑细胞是如何编码运动和进食等几乎所有基本行为的。

在《细胞》杂志上，该团队展示了新的全脑记录和一个数学模型，该模型准确地预测了神经元代表线虫行为的多种方式。将该模型专门应用于每个细胞，研究小组制作了一个图谱，展示了大多数细胞及其参与的回路如何编码动物的行为。因此，该图谱揭示了线虫的大脑如何在环境发生变化的情况下产生复杂而灵活的行为库的潜在“逻辑”。

麻省理工学院脑与认知科学系副教授、资深作者Steven Flavell说:“这项研究提供了动物神经系统如何组织控制行为的全球地图。”“它显示了构成动物神经系统的许多定义节点如何编码精确的行为特征，以及这如何取决于动物最近的经历和当前状态等因素。”

研究生Jungsoo Kim和Adam Atanas是这项研究的共同一作，他们分别在今年春天获得了博士学位。他们还把所有的数据，以及他们的模型和地图集的发现，免费提供给了一个名为“WormWideWeb”的网站。

从显微镜到模型

为了进行开发模型所需的测量，Flavell的实验室发明了一种新的显微镜和软件系统，可以自动跟踪线虫的几乎所有行为(运动、进食、睡眠、产卵等)和头部每个神经元的活动(当钙离子积聚时，细胞会闪烁)。当线虫蠕动和弯曲时，可靠地区分和跟踪单独的神经元需要编写定制软件，利用机器学习的最新工具。科学家们报告说，与以前的系统相比，它在采样单个神经元活动方面的准确率为99.7%，并且大大提高了信噪比。

该团队使用该系统记录了60多只线虫在盘子里漫游时的同步行为和神经数据，它们想做什么就做什么。

数据分析揭示了关于线虫神经活动的三个新的观察结果:神经元不仅跟踪现在的行为，而且还跟踪最近的行为;他们根据各种各样的因素调整自己的行为编码，比如运动;许多神经元同时编码多种行为。

例如，虽然在实验室的小盘子周围蠕动的行为似乎是一个非常简单的行为，但神经元代表了速度、转向以及线虫是否在吃东西等因素。在某些情况下，它们代表了动物在时间上跨越大约一分钟的运动。通过编码最近的运动，而不仅仅是当前的运动，这些神经元可以帮助线虫计算过去的行为如何影响当前的结果。许多神经元还结合行为信息来执行更复杂的动作。就像人类司机在倒车和前进时必须记住把车转向相反的方向一样，线虫大脑中的某些神经元整合了动物的运动方向和转向方向。

通过仔细分析神经活动如何与行为相关的这些模式，科学家们开发了秀丽隐杆线虫概率神经编码模型。该模型包含在一个方程中，说明了每个神经元如何代表各种因素，以准确预测神经活动是否以及如何反映行为。线虫头部近60%的神经元确实与至少一种行为有关。

在拟合模型时，研究小组使用了一种概率建模方法，使他们能够了解他们对每个拟合模型参数的确定程度，这种方法是由合著者Vikash Mansinghka首创的，他是麻省理工学院概率计算项目的首席研究科学家。

制作图谱

在创建一个可以量化和预测任何脑细胞如何表现行为的模型时，研究小组最初从神经元收集数据，而没有跟踪细胞的特定身份。但研究线虫的一个关键目标是了解每个细胞和电路如何影响行为。因此，为了将模型的能力应用于线虫的每个特定神经元，这些神经元之前都已经被绘制出来了，研究小组的下一步是将地图上每个细胞的神经活动和行为联系起来。要做到这一点，需要给每个神经元贴上独特的颜色，这样它的活动就可以与它的身份联系起来。研究小组在几十只自由活动的动物身上做了这样的实验，这为他们提供了有关线虫头部几乎所有已定义的神经元与动物行为相关的信息。

这项工作产生的图谱揭示了许多见解，更全面地描绘了控制每种动物行为的神经回路。Flavell说，这些新发现将使人们对这些行为是如何被控制的有更全面的了解。

“它让我们完成了电路，”他说。“我们的希望是，当我们的同事研究神经回路功能的各个方面时，他们可以参考这个图谱，以获得有关关键神经元的相当完整的视图。”

为灵活性而设计

该团队工作的另一个主要成果是发现，虽然大多数神经元总是服从模型的预测，但线虫大脑中一小部分神经元——约占编码行为的神经元的30%——能够灵活地重新映射它们的行为编码，基本上承担了新的工作。这一组的神经元在动物中确实是相似的，并且在线虫的突触接线图中彼此连接良好。

从理论上讲，这些重新映射事件的发生可能有很多原因，所以研究小组进行了进一步的实验，看看它们是否能导致神经元重新映射。当线虫在盘子里蠕动时，研究人员使用快速激光加热线虫头部周围的琼脂。热量是无害的，但足以惹恼线虫一段时间，引起动物行为状态的变化，持续几分钟。从这些记录中，研究小组能够看到，当动物转换行为状态时，许多神经元重新映射了它们的行为编码。

作者写道:“行为信息以许多不同的形式在大脑中丰富地表达出来——具有不同的调谐、时间尺度和灵活性水平——这些信息映射到秀丽隐杆线虫连接组的定义神经元类别上。”

这项研究的资金来源包括美国国立卫生研究院、美国国家科学基金会、麦克奈特基金会、阿尔弗雷德·p·斯隆基金会、皮考尔学习与记忆研究所和JPB基金会。

Journal Reference:

1. Adam A. Atanas, Jungsoo Kim, Ziyu Wang, Eric Bueno, McCoy Becker, Di Kang, Jungyeon Park, Talya S. Kramer, Flossie K. Wan, Saba Baskoylu, Ugur Dag, Elpiniki Kalogeropoulou, Matthew A. Gomes, Cassi Estrem, Netta Cohen, Vikash K. Mansinghka, Steven W. Flavell. Brain-wide representations of behavior spanning multiple timescales and states in C. elegans. Cell, 2023; DOI: 10.1016/j.cell.2023.07.035