Nature子刊：解决CAR-T细胞长期癌症治疗的奥秘

　　研究人员已经在用于治疗儿童白血病的CAR-T细胞中发现了一种表明长期疗效的遗传特征。这一突破为优化治疗、了解哪些患者会做出最佳反应以及提高长期缓解结果带来了希望。

　　

来自伦敦大学学院、大奥蒙德街医院和威康桑格研究所的研究人员公布了一项研究结果，揭示了为什么某些儿童在接受尖端CAR-T细胞治疗白血病后，病情缓解期延长。

这项联合研究计划最近发表在《Nature Medicine》杂志上，将尖端的免疫疗法设计知识与最先进的计算分析相结合，以确定CAR-T细胞的遗传特征，这将是长期最有效的。

近年来，CAR-T细胞——基因工程T细胞(一种免疫细胞)被设计用于靶向白血病——已经成为复发或无法治愈的罕见白血病(B细胞急性淋巴母细胞性白血病或B ALL)儿童的一种确定的治疗选择。

决定这种治疗是否会导致白血病长期缓解的关键因素之一是CAR-T细胞能在体内存活多久。到目前为止，人们对这些细胞在体内持续存在的原因知之甚少，因此，这种治疗是否可能在不进一步治疗的情况下长期有效。

来自大奥蒙德街医院(GOSH)、威康桑格研究所和伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所(UCL GOS ICH)的一个合作研究小组，在CAR-T细胞治疗(称为AUTO1)作为CARPALL研究的一部分后，与家庭合作多年，开始建立CAR-T细胞长期留在体内的原因。

这项工作为理解某些CAR-T细胞持续存在的原因提供了第一块垫脚石。该团队的目标是在这个项目中发现的特征的基础上，识别细胞群中的关键标记，并最终了解是否有一种方法可以发现，甚至创造出在治疗开始前长期存在的CAR-T细胞。

该研究的第一作者、威康桑格研究所居里研究员Nathaniel D. Anderson博士说:“通过尖端的单细胞基因组学，我们第一次能够非常清楚地破解儿童CAR-T细胞的持久性密码。

“我们希望我们的研究将为为什么一些CAR-T细胞能持续很长时间提供第一条线索——我们知道这对治疗后保持儿童无癌症至关重要。最终，这项工作将帮助我们继续改进这种已经改变生活的治疗方法。”

希望这些知识最终将使临床团队提供CAR-T细胞疗法，以更好地了解哪些患者对治疗反应最好，并使制造商能够优化他们的方法以支持持久性，从而为患者带来更好的结果。

Sara Ghorashian博士是该研究的共同通讯作者、GOSH儿科血血学顾问、UCL GOS ICH荣誉高级临床讲师，他说:“这一数据首次向我们展示了长效CAR-T细胞的特点，它不仅在我们的研究中用于治疗ALL患儿，而且在使用不同CAR-T细胞产品治疗不同类型白血病的成人中也有应用。因此，这为我们提供了信心，这一特征可能会更普遍地解开CAR-T细胞持久性的机制，并使我们能够开发出更好的治疗方法。我们感谢所有让我们这样的研究成为可能的儿童和家庭——只有通过他们的奉献，我们才能建立对这些新疗法的理解，并为世界各地的儿童建立更好的治疗方法。”

深入研究CAR-T细胞

该团队能够研究10名儿童的细胞，这些儿童参加了一项开创性的临床试验(CARPALL试验)，在他们最初的CAR-T细胞治疗后长达5年。这为他们提供了一个新的理解，为什么这些CAR-T细胞中的一些会留在病人的血液中，而为什么其他的会在早期消失——这在某些情况下会导致癌症复发。

利用在基因水平上分析单个细胞以了解它们的作用的技术，科学家们能够在持久的CAR-T细胞中识别出独特的“特征”。这一特征表明，血液中长期存在的CAR-T细胞转变成一种不同的状态，使它们能够继续保护病人的身体，防止癌细胞的发生。

重要的是，这种特征在不同的细胞和患者以及用不同的CAR-T细胞产品治疗不同类型白血病的成年人中都可以看到。但在其他类型的免疫细胞中没有发现。这表明，作者发现的特征可能不仅是这些长期存在的细胞的标志，而且实际上可能是它们在体内持续存在的原因，并允许儿童有更长的缓解期。

作为研究的一部分，研究人员确定了CAR-T细胞中的关键基因，这些基因似乎使它们能够在体内存活很长时间。重要的是，这些基因将为未来的研究提供一个起点，以确定CAR-T细胞产品在制造过程中的持久性标记，并最终提高其有效性。

该研究的共同通讯作者、Wellcome Sanger研究所的小组组长和Wellcome高级研究员、剑桥大学阿登布鲁克医院的儿科肿瘤学名誉顾问Sam Behjati博士说:“这项研究是我们对CAR-T细胞持久性的理解向前迈出的一大步，并说明了协作科学的力量，将开创性的临床研究与前沿的基因组科学相结合。至关重要的是，我们要继续开发和建立这些新的治疗方法，以帮助世界各地更多的白血病儿童。”

研究家庭的奉献精神

由于参与研究的儿童和家庭的奉献精神，这样的研究才有可能。为了让科学家们研究细胞的长期持久性，孩子们必须在最初治疗后的5年内继续为研究捐献细胞。

Austin在两岁时被诊断出患有B型白血病，到八岁时，他已经经历了三次复发和广泛的治疗，包括两次骨髓移植。到第四次复发时，他已经用尽了所有的常规治疗方法。2016年10月，作为CARPALL临床试验的一部分，Austin接受了CAR-T细胞输注。

6年多过去了，现在14岁的Austin仍然没有患癌症，他的血液中可以检测到长期存在的CAR-T细胞。他只是注射后为这项研究捐献样本的10个孩子中的一个。他的父亲说:“毫不夸张地说，如果没有研究，Austin就不会活着。GOSH的研究团队给了我们这么多，我们想要回报一些。参与这项研究不仅给了我们这样的机会，我们也希望奥斯汀的数据能在未来帮助到其他像我们这样的家庭。我们真的很喜欢回到GOSH看到团队，让他们成为我们生活的一部分。我为Austin成为这一研究旅程的一部分而感到自豪。”

这种对研究的持续承诺正在帮助研究人员更好地了解新的、尖端的治疗方法，并为未来的家庭改进它们。CAR-T细胞疗法多年来取得了巨大的成功，但它们并不是对所有患者都有效，需要继续努力找出原因。像这样的研究对于使免疫疗法对更多癌症患者更有效至关重要。

参考文献:“Transcriptional signatures associated with persisting CD19 CAR-T cells in children with leukemia” by Nathaniel D. Anderson, Jack Birch, Theo Accogli, Ignacio Criado, Eleonora Khabirova, Conor Parks, Yvette Wood, Matthew D. Young, Tarryn Porter, Rachel Richardson, Sarah J. Albon, Bilyana Popova, Andre Lopes, Robert Wynn, Rachael Hough, Satyen H. Gohil, Martin Pule, Persis J. Amrolia, Sam Behjati and Sara Ghorashian, 6 July 2023, Nature Medicine.