《Science》克服KRAS不可药的障碍

　　由加利福尼亚革命医学和纽约纪念斯隆凯特琳癌症研究所进行的研究，已经开发出一种方法来绕过驱动癌症发展和治疗的常见癌基因突变的不可药物性质。

　　

由加州革命医药公司和纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心共同进行的研究，已经开发出一种方法，可以绕过一种常见的致癌基因突变的不可药物性质，这种突变会导致癌症的发展和对现有疗法的耐药性。

在发表在《Science》杂志上的一篇论文《细胞伴侣的化学重塑以靶向突变KRAS的活性状态》中，该团队介绍了一种靶向活性突变KRAS的新方法，解决了“无法治愈”的挑战。发表在同一杂志上的一篇展望文章讨论了该团队的发现。

KRAS是一种臭名昭著的细胞信号基因，经常与各种癌症有关，在驱动不受控制的细胞生长和增殖中起关键作用。KRAS突变存在于约25%的肿瘤中，是32%的肺癌、40%的结直肠癌和85%的胰腺癌病例背后的驱动突变。KRAS是人类最常发生突变的致癌基因。

由于KRAS在许多癌症中起着如此重要的作用，因此它应该成为治疗干预的主要目标。KRAS蛋白上缺乏合适的药物结合位点，这对开发有效的药物治疗构成了重大障碍，导致它被贴上了“不可药物”的标签。在现代科学中，诸如“无法治疗”、“无法药物治疗”和“原因不明”等标签的保质期越来越短。

该团队制作了一个小分子RMC-6291，具有精确靶向的新形态结合界面。研究人员战略性地改造了RMC-6291，使其与天然细胞伴侣CYPA和KRAS蛋白上的单点突变形成三复合物。当RMC-6291处于交叉位置时，相互作用被破坏，关闭由KRAS驱动的信号通路。

除了适用于KRAS的单点突变外，该研究还强调了这种方法策略必须扩展到其他具有挑战性的目标的潜力。这为解决以前被认为超出药物开发范围的更广泛的致癌基因提供了可能性。

与任何新发现或创新方法一样，还需要更多的研究。

Chemical remodeling of a cellular chaperone to target the active state of mutant KRAS