干细胞研究揭示了阿尔茨海默病的新“分子途径”

　　阿尔茨海默病(AD)在发病年龄、表现和严重程度上差异很大。

　　

阿尔茨海默病(AD)在发病年龄、表现和严重程度上差异很大。最近，SORL1基因受到了越来越多的关注，因为该基因的变异与早发性和晚发性AD有关。然而，对于SORL1的损伤是如何导致疾病的，我们知之甚少。

布里格姆妇女医院(Brigham and Women's Hospital)是麻省总医院布里格姆卫生保健系统的创始成员之一，该医院的研究人员利用AD患者的干细胞发现，SORL1正常功能的丧失会导致两种已知与AD有关的关键蛋白质的减少，这两种蛋白质在健康个体的神经元中起着至关重要的作用。他们的研究结果发表在《Cell Reports》上，提出了一种潜在的治疗阿尔茨海默病的新策略，特别是对现有疗法无反应的患者。

通讯作者Tracy Young-Pearse博士说:“在神经学研究领域，了解阿尔茨海默病的亚型是相对较新的。这是一种精确的神经学方法，通过这种方法，我们可以更好地预测哪些患者可能对攻击特定基因或针对它们引起的问题的阿尔茨海默病治疗策略有反应。”

从历史上看，研究人员已经研究了AD的三个强有力的遗传驱动因素(APP, PSEN1和PSEN2)，它们通常在遗传性早发性AD(65岁之前的AD诊断)中发生突变。

临床前模型和基于细胞的系统在很大程度上依赖于这些基因的突变来模拟AD，尽管在许多迟发性AD患者中，基因、生活方式和环境之间更复杂的相互作用决定了AD的表现。阿尔茨海默病的关键神经学特征，包括大脑中淀粉样蛋白斑块的丰富程度，也因个体而异。

布里格姆大学的研究人员在了解阿尔茨海默病的分子和遗传基础方面发挥了领导作用，包括在淀粉样蛋白方面取得了重大发现。两种新型抗淀粉样蛋白疗法aducanumab和lecanemab分别获得了美国食品和药物管理局(FDA)的加速和传统批准，但并非所有患者都对这些药物有反应，因此需要其他治疗方案。

在这项新研究中，研究人员利用一种基于干细胞的方法来检测阿尔茨海默病患者的自然遗传变异性，以深入了解驱动疾病的另一种途径。研究人员使用CRISPR技术从祖干细胞中去除SORL1基因，这些干细胞来自两个阿尔茨海默病研究队列——宗教秩序研究和拉什记忆与衰老项目的参与者。他们对干细胞进行编程，使其分化为四种不同的脑细胞，以检查去除SORL1对每种细胞类型的影响。

最显著的影响出现在神经元和大脑中的“支持”细胞(星形胶质细胞)中，缺乏SORL1的神经元表现出两种关键AD蛋白(APOE和CLU)水平的显著降低。没有APOE和CLU，神经元就不能适当地调节脂质，脂质积聚在液滴中，可能会损害神经元相互沟通的能力。

研究人员通过检测50名队列成员脑组织中SORL1表达的自然遗传变异，验证了他们基于实验室的结果，再次发现神经元中SORL1活性较低与这些人APOE和CLU的减少有关。

研究人员正在继续研究其他可能导致阿尔茨海默病的途径，比如那些涉及小胶质细胞(执行免疫功能的脑细胞)的途径。通过使用反映AD在一般人群中的表现的研究模型和技术，研究人员希望确定AD中重要的其他生物学途径。

Young-Pearse说:“我们的研究是第一个利用大量个体的人类细胞来试图理解始于SORL1的‘分子道路’的研究之一，我们现在看到SORL1与APOE汇合。我们的研究指出了开发针对这些和其他阿尔茨海默病分子途径的干预措施的重要性。我们对阿尔茨海默病亚型特异性差异了解得越多，我们就越能设计出合理的治疗干预措施，试图解决导致每位患者患病的主要问题。”

布里格姆总指挥提供