mtDNA相互作用背后的分子机制及其对人类健康和进化的潜在影响

　　麻省理工学院博德研究所和剑桥大学哈佛大学的研究人员研究了几个与线粒体DNA (mtDNA)异质性和核遗传学影响相关的相互关联的问题。

　　

麻省理工学院博德研究所和剑桥大学哈佛大学的研究人员研究了几个与线粒体DNA (mtDNA)异质性和核遗传学影响相关的相互关联的问题。

在他们发表在《Nature》杂志上的论文《人类mtDNA拷贝数和异质性的核遗传控制》中，研究小组提供了对mtDNA相互作用背后的分子机制及其对人类健康和进化的潜在影响的全面理解。

线粒体是存放自身DNA的细胞器，每个细胞中都有数千个线粒体DNA拷贝。每个mtDNA分子由16,569个核苷酸组成，而每个核基因组(nuDNA)拷贝需要约30亿个核苷酸。线粒体DNA是母系遗传的，编码13种必需的细胞能量产生蛋白、核糖体RNA和线粒体功能所需的转移RNA。

异质性

该研究调查了异质性的作用，在这种异质性中，细胞中只有一些mtDNA拷贝携带突变，从而在个体内产生不同mtDNA等位基因的混合物。一些突变可能是一种疾病风险因素，与早衰有关。

研究发现，在低异质性水平上携带有害mtDNA突变的个体表现出中等的疾病特征。这表明异质性的水平可以影响疾病的表现水平。

研究人员还发现，随着年龄的增长，遗传或获得的突变表现不同。mtDNA的插入和缺失往往是母系遗传的，并在兄弟姐妹之间共享，而单核苷酸变异主要是随着年龄的增长而累积。

核遗传学的影响

该研究探索了较大核基因组中常见的遗传变异如何影响mtDNA拷贝数(mtCN)， mtCN是每个细胞线粒体基因组数量的一种度量。MtCN随着年龄的增长而下降，这种下降与特定的核遗传变异有关。

发现核遗传变异影响mtDNA索引的水平，可能影响具有不同等位基因的mtDNA分子的复制效率。细胞中mtDNA的水平以前被认为与疾病有关。

混杂成分

出乎意料的是，该研究发现，个体之间mtCN变异的大约25%可归因于血细胞组成的差异。这表明不同类型血细胞的组成可能会影响个体的mtCN水平。

先前的研究报道了低血线粒体DNA拷贝数与常见疾病之间的关联，包括2型糖尿病、心肌梗死、中风、高血压和痴呆。在调整了血细胞组成和其他协变量后，在英国生物银行队列中未发现mtCN与某些疾病之间的关联。

被这一发现所吸引，研究小组将分析扩展到24种更常见的疾病，发现总共有20种最初表现出mtCN降低的风险显着增加。校正血细胞组成后，除骨关节炎外，所有性状的相关性都消失了。

与四种心血管疾病特征的关联翻转了它们的风险相关性。

如果之前mtCN低与疾病之间的关联是与血细胞组成相关的次级下游效应，那么这就解释了之前的研究人员是如何被混淆的。这是一个重要的发现，因为消除疾病的因果关联也可以消除未来的研究遵循在错误位置寻找疾病机制的错误路径。

该研究还说明了大而全面的研究样本的揭示性质。目前尚不清楚这项研究的结果是否能在对几百人甚至几千人的研究中得到充分的证实。UKBiobank和AllofUs为研究人员提供了跨越六个祖先群体的大约30万人的mtCN和异质性数据。