抗癌药物意想不到的影响

　　斯托尔斯医学研究所的研究人员揭示了某些抗癌化合物会产生意想不到的副作用的原因之一。这项研究可以帮助我们理解为什么一些药物比其他药物更有前途，提供了一种新的工具，可以用来识别这些药物和候选药物。

　　

由于大约90%的药物无法进入市场，因此药物开发行业提高效率的潜力是显而易见的。用于治疗癌症的药物由于多种原因也有类似的失败率。现在，研究人员揭示了某些抗癌化合物会产生意想不到的副作用的原因之一。这项研究可以帮助我们理解为什么一些药物比其他药物更有前途，提供了一种新的工具，可以用来识别这些药物和候选药物。

核糖体生物发生是细胞中最重要、最消耗能量的过程之一，它是制造所有蛋白质的细胞机器的形成过程。对于癌细胞来说，这个过程是至关重要的。2023年7月13日，斯托斯医学研究所(Stowers Institute for Medical Research)在《eLife》网站上发表了一项最新研究，该研究筛选了1000多种现有的抗癌药物，以评估它们如何影响核核的结构和功能。核核是制造核糖体的细胞器，无处不在。

“所有细胞都必须制造蛋白质才能发挥作用，所以它们必须制造核糖体，核糖体本身也是蛋白质复合物，”首席作者Tamara Potapova博士说，她是研究员Jennifer Gerton博士实验室的研究专家，“在癌细胞中，核糖体的生产必须超速进行，以补偿需要更多蛋白质的高增殖率。”

核核是细胞核的一个特殊部分，容纳核糖体DNA，核糖体RNA的产生和核糖体的组装主要发生在核糖体中。核仁在外观上可以有很大的变化，作为这个过程整体健康的视觉指标。因此，研究小组找到了一种利用这种变异的方法，并询问化疗药物如何影响核仁，导致核仁应激。

Gerton说:“在这项研究中，我们不仅评估了抗癌药物如何改变核仁的外观，而且还确定了导致不同核仁形状的药物类别。这使我们能够根据核仁的外观创建一个分类系统，这是其他研究人员可以使用的资源。”

因为癌症的特征是不受控制的增殖，大多数现有的化疗药物都是为了减缓这种增殖。Potapova说:“我们的逻辑是要看看这些药物是否有意或无意地影响核糖体的生物发生，以及影响到什么程度。打击核糖体生物发生可能是一把双刃剑——它会损害癌细胞的生存能力，同时改变正常细胞中蛋白质的产生。”

不同的药物影响癌症生长的不同途径。那些影响核糖体产生的基因可以诱导不同的核仁应激状态，表现为容易观察到的形态变化。然而，核仁应力很难测量。

Potapova说:“这是阻碍这一领域发展的问题之一。“细胞可以有不同数量、不同大小和形状的核仁，找到一个可以完全描述‘正常’核仁的单一参数一直是一个挑战。”开发这个工具，我们称之为“核仁正常度评分”，使我们能够精确地测量核仁压力，它可以被其他实验室用来测量他们实验模型中的核仁压力。

通过对核仁应激的抗癌化合物的全面筛选，研究小组特别确定了一类酶，周期蛋白依赖性激酶，其抑制几乎完全破坏核仁。许多这些抑制剂在临床试验中失败，它们对核仁的有害影响以前没有被充分认识到。

药物往往在临床试验中失败，因为它们的脱靶效应可能导致过度和意想不到的毒性。这意味着，设计用于靶向一种途径的分子也可能影响另一种途径或抑制细胞功能所需的酶。在这项研究中，研究小组发现了对整个细胞器的影响。

Potapova说:“我希望这项研究至少能提高人们的认识，即一些抗癌药物可能会导致核仁的意外破坏，而核仁的破坏可能非常明显。在新药开发过程中应该考虑到这种可能性。”

Distinct states of nucleolar stress induced by anti-cancer drugs