两篇Nature之一:43个人类Y染色体全测序的启示

　　人类Y染色体的测序极具挑战性，Y染色体对健康和疾病的贡献在很大程度上仍然未知。两篇新发表在《自然》上的论文为人类Y染色体提供了有趣的见解，揭示了Y染色体在个体之间的高度可变性，并为未来研究它们如何可能导致某些疾病和疾病提供了重要的基础

　　

尽管人类基因组学领域以惊人的速度向前发展，但性染色体之一的Y染色体长期以来一直被忽视。据推测，人类的性染色体曾经起源于一对结构相似的染色体，但随后其中的一条性染色体，即祖先的Y染色体，经历了显著的退化，在数百万年的时间里失去了97%以前的基因补体。这种奇特的进化轨迹引起了人们的猜测，即人类的Y染色体可能最终会完全消失，尽管是在数百万年后。已有观察发现，随着年龄的增长，一些生物学上的男性确实在分裂细胞时失去了Y染色体，对健康的影响尚不清楚。

实际上，Y染色体包含大量重复和异染色质(高度浓缩，基因贫乏且未转录为信使RNA)序列，使得完全测序非常困难。端粒到端粒(T2T)联盟使用能覆盖长连续片段的测序方法，在《自然》期刊上发表了对来自单个欧洲血统个体的第一个完整Y染色体组装报告——“人类Y染色体完整序列”(rihie等人)。与此同时，由杰克逊实验室(JAX)教授和Robert Alvine家族捐赠主席Charles Lee博士领导的团队FACMG也在《自然》杂志上发表了完成43个不相关男性的Y染色体组装的报告，其中近一半来自非洲血统——“43个人类Y染色体的组装揭示了广泛的复杂性和变异”(Hallast等人，Nature)。这两篇论文为人类Y染色体提供了有趣的见解，揭示了Y染色体在个体之间的高度可变性，并为未来研究它们如何可能导致某些疾病和疾病提供了重要的基础。

还是要靠长读取测序

新一代测序的标准短读基因组测序技术需要将基因组DNA分解成短片段(约250个碱基长)。然后，这些片段被重新组装成人类46条染色体上超过30亿个碱基对的完整基因组。这种方法非常精确，适用于大多数基因组，但不是全部。几乎所有“完整的”人类基因组序列，包括目前的参考基因组序列(称为GRCh38)，实际上只完成了大约90%，因为很难准确地组装高度重复和其他复杂的部分。尤其Y染色体，几乎无法组装Y染色体的一半。

因此，尽管更大、基因丰富的其他性染色体——X染色体——得到了广泛的研究，但在以男性为基础的生育研究之外，Y染色体经常被忽视。来自JAX的科学家，包括第一作者和JAX副研究科学家Pille Hallast博士，以及来自克莱姆森大学，海因里希海涅大学(德国)等的合作者，现在首次揭示了Y染色体的关键特征和不同个体之间差异的全图，在基因组学领域向前迈出的重要一步。值得注意的是，43条Y染色体在大小和结构上的显著差异，涵盖了18万年的人类进化，长度从4520万到8490万碱基对不等。

43个代表不同Y系的不同个体的纳入使研究人员能够重新定义染色体间区域边界，并以前所未有的分辨率和清晰度识别大规模变异。该研究还揭示了Y染色体上意想不到的结构变异程度。例如，测序染色体中一半的常染色质(富含基因的区域)携带着大量的反复倒位——包含相同核苷酸序列但方向相反的片段——其比率远高于基因组中的其他任何地方。该研究进一步确定了Y染色体的一些区域，这些区域显示出很少的单核苷酸变异，但在特定基因家族中显示出很高的基因拷贝数变异。然而，其他基因家族倾向于保持它们的拷贝数，与它们在生育和正常发育中的作用一致。

对整体健康非常重要的研究

Hallast说:“为了让我们开始理解这种变异是如何影响功能的，从多个个体中完全解析Y染色体序列是必不可少的。”“尽管Y染色体基因内的核苷酸序列相对保守，但个体之间的结构差异程度让我感到非常惊讶。某些基因家族中可变的基因拷贝数和极高的反转率几乎肯定具有重要的生物学和进化作用。”

人们对Y染色体对男性健康的贡献知之甚少。最近，两项新的研究表明，Y染色体与男性结直肠癌和膀胱癌的侵袭性特征有关，一些意想不到的迹象表明它对人类健康的重要性。事实上，一项研究表明，与保留Y染色体的类似肿瘤相比，失去Y染色体的肿瘤可以更有效地逃避T细胞免疫，浸润更多数量的功能失调的CD8+ T细胞，并且对抗PD1治疗更有反应。

该论文的资深作者李说:“研究表明，正确的Y染色体基因功能对男性的整体健康至关重要。”“我们的研究使得在未来的所有研究中，在对男性基因组进行测序以了解健康和疾病时，都能包含完整的Y染色体。”