线粒体孔成为控制肌肉萎缩症的潜在关键

　　通讯作者Jeffery Molkentin博士说:“我们已经将肌肉萎缩症的主要致病成分与线粒体通透性孔分离开来。”“如果我们阻止这个孔的功能，我们研究的小鼠模型中的营养不良疾病几乎完全消失。”

　　

自从20世纪60年代杰瑞·刘易斯电视节目开播以来，数百万人已经熟悉了一种罕见的疾病——肌肉萎缩症(MD)。

在随后的几年里，医学界已经了解了很多，包括30多种密切相关的疾病，它们会导致逐渐的肌肉退化，使儿童丧失行走的能力，并最终破坏其他器官的功能。据估计，美国有25万人患有肌肉萎缩症。虽然由于治疗方法的改进，许多人的寿命延长了，但还没有找到治愈方法。

现在，由辛辛那提儿童医院的科学家领导的一项令人大开眼界的研究——发表在2023年8月25日的《科学进展》上——报告了一种全新的方法来预防MD的肌肉萎缩症状。这项研究的重点是线粒体所起的作用，线粒体是我们细胞内的一种微小的细胞器，它将营养物质转化为细胞生存所需的能量。

该研究的通讯作者Jeffery Molkentin博士说:“我们已经将肌肉萎缩症的主要致病成分与线粒体通透性孔分离开来。”“如果我们阻止这个孔的功能，我们研究的小鼠模型中的营养不良疾病几乎完全消失。我们发现这种保护作用在老鼠身上持续了一年，相当于人类40年的寿命。”

Molkentin在肌肉细胞功能和形成的基础科学方面是一位广受尊敬的专家。他是辛辛那提儿童心脏研究所的联合执行主任，也是心血管生物学部门的主任。他研究肌肉萎缩症已有20多年了。

Molkentin提醒说，这一发现是通过观察转基因小鼠的结果获得的，这些小鼠缺乏控制线粒体通透性过渡孔(MPTP)形成的两个基因。除了这一早期成功之外，还需要进行更多的研究，为MDs患者开发一种安全有效的治疗方法。

线粒体占据了中心位置

线粒体细胞器被自己的膜包围着。然而，当暴露于氧化应激或病理性钙离子(Ca2+)超载时，线粒体在其保护膜上打开一个孔。过量钙的流入导致细胞器破裂，进而导致肌肉纤维死亡，最终导致整个肌肉群的消耗。

这种线粒体孔调控的细胞死亡过程已在其他疾病中观察到，包括心脏病发作后的心肌损伤和神经退行性疾病，包括亨廷顿病、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症(ALS)。

在这项研究中，Molkentin及其同事揭示了这种线粒体破坏过程在MDs中发生时的作用机制。研究小组确定，小鼠体内的两个基因——slc25a4和ppif——协同作用，介导不必要的孔形成。单独控制其中任何一种只会减缓MD的进展，但两者都不同时控制则会阻止MD的进展。

Molkentin说:“我们发现了这些基因产生控制细胞死亡所需成分的直接证据，这开辟了一条以前未被认识到的潜在治疗MDs和其他坏死性疾病的途径。”

挑战

Molkentin说，开发一种保护肌肉细胞线粒体的药物需要更多的研究。

小鼠的Ppif基因产生一种叫做CypD的蛋白质。多年前，研究人员证实免疫抑制药物环孢素A可以阻断这种蛋白质，但长期高剂量使用这种药物会产生严重的副作用。在MD中，该药物在动物模型中只能轻度减缓疾病。

同时，小鼠基因Slc25a4编码一种叫做ANT1的蛋白质。目前还没有针对这种蛋白质的药物。已知与这种蛋白质结合的现有化合物具有致命毒性，因此需要新的化合物。

Molkentin说:“如果一种无毒的ANT抑制剂可以被识别出来，它也可以靶向线粒体孔，我们的研究结果表明，与低剂量CypD抑制剂联合治疗可能是一种新的治疗策略。”“这种治疗方法可以单独或与其他基因疗法结合使用。”

这种疗法能“治愈”肌肉萎缩症吗?现在下结论还为时过早。这项研究只关注骨骼肌。需要更多的研究来确定线粒体保护方法是否也能防止md相关的心脏损伤或其他器官功能障碍。

关于本研究

除了Molkentin，参与这项研究的辛辛那提儿童研究人员还包括第一作者Michael Bround博士，以及共同作者Julian Havens, BS, Allen York, BS和Michelle Sargent, BS。贝勒医学院的杰森·卡奇博士也是该研究的合著者。

资金来源包括国家心脏、肺和血液研究所(R01HL132831和R01HL150031)，国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤疾病研究所(K99AR078253)， l.b.研究与教育基金会和Leducq基金会。

文章标题

ANT-dependent MPTP underlies necrotic myofiber death in muscular dystrophy