帕金森病血液检测识别线粒体DNA损伤 有望成为临床帕金森病早诊的血检候选标记物

　　研究人员开发了一种可以检测帕金森氏症的血液检测方法，这种方法有可能在神经系统损伤恶化之前诊断出这种疾病。基于PCR的检测(Mito DNADX)可识别线粒体DNA损伤，并可用于帮助预测针对帕金森病的治疗反应，用于携带LRRK2激酶基因突变的个体。

　　

由杜克大学医学院的一个研究小组领导的研究人员开发了一种检测帕金森氏症的血液检测方法，有可能在神经系统损伤恶化之前帮助诊断这种疾病。通过对帕金森病患者的血液样本进行评估，基于PCR的测定(Mito DNA_DX)可识别线粒体DNA (mtDNA)损伤，并可用于帮助测量对新疗法的反应。

背景

帕金森病(PD)影响全球约1000万人，是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见神经退行性疾病。这种常见的神经退行性运动障碍的特征是黑质多巴胺能神经元的进行性丧失，导致震颤、强直、运动迟缓和姿势不稳定。帕金森病的诊断主要是基于已经发生重大神经损伤后的临床症状，当临床诊断得到证实时，相当大比例的多巴胺能神经元已经退化。帕金森病有不同的类型。而神经保护干预可能仅在病程早期或前驱期成功，如果能够在疾病早期检测并确定PD亚型，就有可能从特定干预中获益，这可能会改变临床试验的进行方式，并提高疾病改善疗法的效果。

杜克大学医学院神经病学和病理学系副教授、杜克大学神经变性和神经治疗中心成员Laurie Sanders博士领导的一项研究《帕金森病线粒体DNA损伤的血液标记物》，发表在新一期的《科学转化医学》杂志上，提供了证据支持将mtDNA损伤作为未来临床试验中帕金森病的血液候选标记物。

 Sanders说：“目前，帕金森病的诊断主要是基于已经发生重大神经损伤后的临床症状，一个简单的血液检查可以让我们更早地诊断出这种疾病，并更快地开始治疗。此外，明确的诊断将准确识别可以参与药物研究的患者，从而开发更好的治疗方法，甚至可能治愈。”

研究亮点

Sanders和他的同事专注于研究线粒体DNA损伤，作为诊断工具的潜在生物标志物。线粒体是细胞内的工厂，它将原始能量转化为为细胞提供能量的形式。线粒体含有自己的DNA，区别于编码生物体大部分基因组的核DNA。此前的研究表明，线粒体功能是帕金森病发病机制的核心，大脑细胞线粒体功能障碍是导致帕金森病发病的一个公认的潜在机制，但全身性线粒体缺陷也有强烈的关联。有研究表明，PD患者的血细胞中存在线粒体功能障碍和酶缺陷(特别是复合物I抑制)。

为了了解线粒体DNA是否可以作为疾病的标志，研究人员开发了一种基于PCR的Mito DNA_DX检测方法，能够以可扩展的方式量化血液样本中的线粒体DNA损伤。利用这种新的测定方法，科学家们可以成功地量化从帕金森病患者身上收集的血细胞中线粒体DNA损伤的水平。

新的检测方法在家族性和特发性帕金森病患者和LRRK2激酶基因突变患者的血液样本中发现mtDNA受损程度升高。LRRK2是一种大型多结构域酶，LRRK2的致病性突变是帕金森病最常见的已知原因之一，所有这些突变都聚集在其催化中心内。多种证据也表明LRRK2在特发性PD中发挥作用。因此，LRRK2代表了一个有希望的疾病修饰治疗靶点，小分子激酶抑制剂目前正在临床试验中进行评估。鉴定具有线粒体功能障碍的帕金森病人群对于测试线粒体靶向疾病改善疗法非常重要。

研究人员发现，与年龄匹配的对照组相比，来自特发性PD患者和LRRK2激酶 G2019S突变的患者的外周血单个核细胞的mtDNA损伤增加。携带LRRK2突变的未被诊断为帕金森病的个体mtDNA损伤也更高。具有相同突变的小鼠比野生型啮齿动物表现出更多的线粒体DNA损伤。

研究还表明，使用实验性小分子MLi-2抑制LRRK2可以减少帕金森病大鼠模型和患者来源细胞中的DNA损伤。在没有LRRK2突变的PD患者的细胞中，LRRK2抑制也与mtDNA损伤减少有关。即使在没有基因突变的情况下，特发性PD患者的LRRK2激酶活性也可能升高，LRRK2激酶活性的增加在LRRK2和特发性PD中驱动mtDNA损伤中发挥了作用。新的检测方法可以帮助确定可能受益于LRRK2激酶抑制剂治疗的帕金森病患者，即使他们没有LRRK2突变。

“我们希望这项检测不仅能诊断帕金森病，还能找到逆转或停止线粒体DNA损伤和疾病过程的药物。”“这种疾病给人们带来了可怕的损失，而我们仍然只是在治疗症状。重要的是在终点线找到新的、有效的治疗方法。”研究小组未来的工作将包括在症状出现之前，在疾病早期阶段的患者样本中进一步测试这种分析方法。