这项研究可以解释为什么某些脑肿瘤对免疫疗法反应不佳

　　一项研究揭示了为什么从身体其他部位扩散到大脑的肿瘤对免疫治疗有反应，而胶质母细胞瘤(一种起源于大脑的侵袭性癌症)却没有反应。

　　

在肿瘤起源于身体其他部位但扩散到大脑的患者中，使用一种称为免疫检查点阻断的免疫疗法似乎会导致活跃和耗尽的T细胞显著增加——这表明T细胞已经被触发来对抗癌症。胶质母细胞瘤患者不会发生同样的事情的原因是抗肿瘤免疫反应最好是在大脑外的淋巴结引流时开始的，而这个过程在胶质母细胞瘤病例中并不是很有效。

迄今为止，免疫疗法在治疗胶质母细胞瘤方面还没有效果，但它已经被证明可以减缓甚至根除其他类型的癌症，比如经常转移到大脑的黑色素瘤。

这项发表在《临床研究杂志》(Journal of Clinical Investigation)上的新研究可能有助于提高脑肿瘤患者免疫治疗的有效性，并可能为开发更有效的治疗方法提供新的途径。

该研究的通讯作者、加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院的分子和医学药理学及神经外科学教授Robert Prins说:“如果我们要尝试开发对胶质母细胞瘤等通常没有反应的实体瘤的新疗法，我们需要了解有反应的肿瘤类型，并了解发生反应的机制。”

研究人员研究了从9名接受免疫检查点阻断治疗的转移性脑肿瘤患者身上获得的免疫细胞——免疫检查点阻断通过利用身体的免疫系统来破坏癌细胞——并将他们的观察结果与从19名未接受免疫治疗的脑转移患者身上获得的免疫细胞进行了比较。

他们使用了一种称为单细胞RNA测序的技术来检查两组样本中的遗传物质，然后将这些数据与先前发表的25例复发性胶质母细胞瘤肿瘤的分析数据进行比较，以更好地了解免疫疗法对T细胞的影响。      

该研究的第一作者之一、格芬医学院(Geffen School of Medicine)神经外科的项目科学家Lu Sun说:“我们真的在试图弄清楚，在反应更强的肿瘤中，是哪些免疫细胞发生了变化，以便更好地解释对治疗的高反应率。以前没有研究全面检查免疫检查点阻断治疗对这两种脑肿瘤的不同效果。”

在已经扩散到大脑的肿瘤中，研究人员发现T细胞具有与对抗进入大脑的肿瘤相关的特定特征，这很可能是由于在大脑外发生的更有效的启动步骤。

在进入大脑之前，T细胞首先在淋巴结中被激活。在这个过程中，一种被称为树突状细胞的免疫细胞将肿瘤的信息分享给T细胞，这样T细胞就能更好地攻击肿瘤。然而，当医生试图使用免疫检查点阻断治疗胶质母细胞瘤时，这种启动过程并不是很有效。

研究人员还发现，在癌症转移到大脑的患者中，这些耗尽的T细胞的一个特定亚群与更长的总体生存期有关。

“我们发现两种类型的脑肿瘤之间存在相当显著的差异，以及它们对免疫疗法的反应，”研究报告的作者、加州大学洛杉矶分校健康中心脑转移项目的外科主任、约翰逊癌症中心的成员Won Kim博士说。“在免疫治疗后，在脑转移灶中发现了大量的T细胞淋巴细胞，尽管胶质母细胞瘤患者的T细胞淋巴细胞数量也有所增加，但其程度与之相差甚远。”

普林斯也是琼森癌症中心的一名研究员，他说，这一发现“表明，通过树突细胞增强T细胞的激活和呈递可能是一种潜在的治疗策略。”

在未来的研究中，研究人员计划分析来自一个更大、更统一的人群的数据，这些人被诊断患有已经扩散到大脑的黑色素瘤。

这项研究得到了美国国立卫生研究院脑癌卓越研究专业项目、美国国家癌症研究所、美国国立卫生研究院国家促进转化科学中心、帕克癌症免疫治疗研究所、脑肿瘤基金合作和癌症研究所的资助。

Lu Sun, Jenny C. Kienzler, Jeremy G. Reynoso, Alexander Lee, Eileen Shiuan, Shanpeng Li, Jiyoon Kim, Lizhong Ding, Amber J. Monteleone, Geoffrey C. Owens, Joanna J. Phillips, Richard G. Everson, David Nathanson, Timothy F. Cloughesy, Gang Li, Linda M. Liau, Willy Hugo, Won Kim, Robert M. Prins. Immune checkpoint blockade induces distinct alterations in the microenvironments of primary and metastatic brain tumors. Journal of Clinical Investigation, 2023; 133 (17)