携带DR4等位基因似乎可以降低帕金森病、阿尔茨海默病风险？！

　　一项对医学和基因数据的大规模研究表明，拥有参与免疫反应的DR4等位基因的人患阿尔茨海默氏症和帕金森病的风险较低。

　　

斯坦福大学医学院的研究人员发现，一种不为人注意的等位基因DR4——大约每五个人中就有一个人携带——似乎可以帮助预防阿尔茨海默病和帕金森病。一项对来自几大洲的数十万不同祖先的医学和基因数据的分析显示，携带这种基因版本或等位基因，可以将人们患帕金森病或阿尔茨海默病的几率平均降低10%以上。这些幸运的人也许有一天会从一种疫苗中受益更多，这种疫苗可以减缓或阻止这两种最常见的神经退行性疾病的进展。文章8月29日发表在《美国国家科学院院刊》网络版上。

斯坦福大学医学院的研究小组结合了从欧洲、东亚、中东、南美和北美等许多国家收集的数十个医学和基因数据库。这些数据库包括10万多名阿尔茨海默病患者和4万多名帕金森氏病患者。科学家们对比了携带DR4的人和没有携带DR4的人患老年痴呆症和帕金森病的发病率和发病年龄，发现携带DR4的人患老年痴呆症和帕金森病的风险降低了大约10%。

研究人员还分析了来自7000多名阿尔茨海默病患者尸检的大脑数据，发现DR4携带者的神经原纤维缠结(一种长而丝状的聚集物，主要由tau蛋白组成，是阿尔茨海默病的特征)比非DR4携带者的症状出现得更晚。神经原纤维缠结的存在已被证明与病情的严重程度密切相关。携带DR4基因也与帕金森病患者较晚出现的症状有关，尽管神经原纤维缠结在帕金森病患者中并不常见。

“在早期的一项研究中，我们发现携带DR4等位基因似乎有助于预防帕金森病，”“现在，我们发现DR4对阿尔茨海默病也有类似的影响。”“这种对帕金森氏症的保护因素竟然也对阿尔茨海默氏症有同样的保护作用，这让人感到吃惊，”作者之一的Emmanuel Mignot说。这项研究提示，在阿尔茨海默氏症中扮演重要角色的tau蛋白，可能也在帕金森症中发挥某种作用，尽管这种作用可能是什么尚不清楚

DR4是HLA旗下DRB1的一个等位基因

人类淋巴细胞抗原复合物(HLA)对于免疫系统监控识别自身细胞内部成分变化非常重要。DRB1是HLA中的组成之一，而DR4是DRB1基因的众多等位基因中的一个。细胞膜分隔细胞的内部和外部。但这并不是它的全部功能。它还充当了一个展示窗口，不断将其内部的蛋白质片段暴露在细胞外膜上，可以让经过的免疫细胞仔细观察它们。通过检查细胞表面的多肽，这些巡逻的免疫细胞可以看到细胞内部是否有什么奇怪的事情发生——也就是说，细胞中是否有外来或改变的蛋白质存在——这分别意味着感染或癌变状态。HLA负责促成这种橱窗展示：它可以抓住并包裹所有这些肽，并以一种最适合免疫识别的方式将它们展示在细胞表面。组成HLA的众多基因中，每一个都有多个不同的等位基因。我们每个人都继承了这些等位基因的不同集合。由于不同的HLA等位基因的蛋白产物与不同的多肽结合，多肽的分类显示了免疫系统如何因人而异。当免疫系统发现一种它认为从未见过的表面肽时，它可以对任何在其表面显示该肽的细胞发动强大的攻击。当然有时，判断错误会导致麻烦的自体免疫。

Mignot认为DR4参与了“保护性自身免疫”：DR4能够抓住并展示一种正常蛋白质的异常化学修饰部分- tau，是化学修饰造成了麻烦。

注意到DR4对阿尔茨海默病和帕金森病的tau水平和病理的有益影响，研究人员将注意力集中在tau上。他们将蛋白质分子切割成482个多肽，这些多肽共同跨越tau的整个序列，然后将它们与DR4的蛋白质产物(也称为DR4)一起放入单独的培养皿中，以观察它是否与这些多肽中的任何一种紧密结合。此外，研究人员还测试了每一种肽在细胞内产生后可能产生的所有生物学上可能的化学修饰。

DR4对其中一个肽的结合力特别强。这段tau蛋白被称为PHF6，已知乙酰化的PHF6会促进tau分子聚集成神经原纤维缠结。“唯一与DR4紧密结合的肽是PHF6——而且只有当这种肽被乙酰化时，”Mignot说。乙酰化可能会使免疫系统认为PHF6是外来物和威胁，导致免疫系统攻击并破坏早期的神经原纤维缠结。

他认为，制造一种由乙酰化的PHF6组成的疫苗，可能会使DR4在携带DR4的人身上发挥更大的作用。这种疫苗可能会将免疫系统的注意力吸引到这种修饰的肽，进而干扰tau蛋白的聚集。他建议，对于携带任何一种DR4保护性变异的人(并非所有的DR4都具有保护性)，以及大脑已经开始积累tau蛋白聚集体的人，疫苗可以延缓阿尔茨海默氏症和帕金森病的发病或减缓其进展。

Mignot指出，不携带DR4的人不会从这种疫苗中受益。此外，DR4有一系列亚型，它们的基因序列差异很小。在DR4的六到七种最常见的亚型中，一种可能在同一祖先的人中更常见，而另一种可能在其他祖先的人中更占优势。例如，东亚人中最常见的DR4亚型在抵御神经退行性疾病方面似乎没有其他人群中最常见的DR4亚型那么有帮助。进行血液检查有助于区分谁应该接种疫苗，谁不应该接种疫苗。