“不含双酚A”是否意味着“安全”？最新研究发现一种常用的双酚A替代物会导致多重发育缺陷

　　在《国家科学评论》上发表的一项研究中，浙江大学的研究人员发现，双酚芴-9-双酚(BHPF)是双酚a (BPA)的常见替代品，经常出现在怀孕受试者的血液样本中(14%)，并可在动物模型中诱发各种心血管发育异常。

　　

2023年8月28日，浙江大学许志宏课题组联合王福俤教授及徐鹏飞研究员团队在National Science Review 在线发表了题为 YTHDF2-mediated regulations bifurcate BHPF-induced programmed cell deaths 的研究论文，提出了“RNA m6A/YTHDF2介导组织特异性细胞死亡”这一全新观点。该研究发现一种常用的双酚A替代物——双酚芴（fluorene-9-bisphenol，BHPF），高频存在于孕妇人群血样中（14%），并能在动物模型中导致多重发育缺陷。机制上，双酚芴的应答分子YTHDF2能通过其多重的m6A调节功能，在不同组织器官中调控两种完全独立的细胞死亡通路，以造成组织特异性损伤。伴随此新机制的阐明，我们也提出了应对双酚芴损伤的潜在临床处置方法。该研究除了具有发现了全新m6A对细胞死亡调控模式的分子理论意义，鉴于双酚芴的广泛使用，且已经能在地表水以及人群检体中被测得，对环境、人类以及动物的健康都具有重大意义。

双酚A (BPA)广泛应用于一系列塑料制品中。近年来，许多研究发现双酚a对生态系统和人类健康都有不利影响，许多国家已禁止双酚a用于母婴产品，如婴儿奶瓶和儿童水杯。因此，在这些产品中引入了各种双酚类似物(bp)作为双酚a的替代品。然而，这些替代品的潜在发育毒性，特别是早期发育期间的健康风险，在很大程度上仍然未知。m6A修饰是真核生物mrna中最丰富的修饰，与组蛋白/DNA修饰一样，它对环境刺激反应迅速，从而影响基因表达和细胞稳态。

“我们发现一种常见的BPA替代品BHPF以m6A依赖的方式诱导组织特异性铁凋亡和细胞凋亡，分别导致心脏和血管发育缺陷。这些发现不仅揭示了m6A/ ythdf2介导的组织特异性PCDs调节的新机制，而且还为bhpf诱导的心血管缺陷提供了以前未被重视的机制见解。”许志宏说。

首先，研究人员全面检查了100名孕妇血清中8种常见双酚a替代品的浓度水平。结果显示，在怀孕参与者的血液样本中检测到三种双酚a替代品。其中，BHPF(检出率高达14%)与斑马鱼胚胎及灌胃BHPF小鼠后代的心血管发育缺陷有关。此外，在可检测到BHPF水平的怀孕受试者中，BHPF检测浓度最高的参与者发现胎儿患有室间隔缺损(VSD)。总之，这些发现表明，广泛使用的BHPF对环境、动物和人类构成潜在的健康威胁，是一个迫切需要关注的环境健康问题。

通过深入探索其潜在机制，研究人员发现BHPF通过m6A/ ythdf2介导的组织特异性细胞死亡调控诱导心血管发育缺陷。在机制上，bhpf介导的YTHDF2下调降低了YTHDF2促进的心肌细胞铁凋亡m6A-gch1的翻译，并降低了YTHDF2介导的尾静脉丛(CVP)凋亡m6A-sting1的衰减。也就是说，在BHPF刺激下，同一响应蛋白YTHDF2在不同组织中通过其多种m6A调控功能调控两种完全独立的细胞死亡途径，导致不同的表型。“因此，m6A/YTHDF2可以被认为是bhpf诱导的组织特异性铁凋亡和细胞凋亡的一个‘分支’，这加深了我们对m6A在机体水平上功能的理解。”许志宏说。

因此，这些新机制的发现为抵消BHPF造成的损害提供了可能的方法。研究人员证实，阻断BHPF-m6A-YTHDF2轴诱导的铁凋亡和凋亡途径，可以显著挽救心力衰竭和CVP损伤的缺陷表型。值得注意的是，临床前试验表明，盐酸沙丙霉素(一种口服活性的BH4合成形式，临床上使用的药物KUVAN?的主要成分)可以挽救心肌细胞特异性Ythdf2条件敲除小鼠的心力衰竭，这表明治疗bhpf诱导的心脏缺陷是可行的治疗策略。

综上所述，“不含双酚a”的塑料制品通常被公众视为“优质”和“安全”的指标。然而，这项研究表明，“不含双酚a”并不一定等于“绝对安全”，并为公众如何正确理解和看待“不含双酚a”的母婴产品提供了一个很好的警告。