发现逆转卵巢癌耐药的潜在靶点

　　对于每年被诊断患有卵巢癌的31.4万人来说，希望往往来自于以铂为基础的药物，如顺铂。

　　

顺铂晶体是一种铂化合物，用作化疗药物。图片来源:国家癌症研究所拉里·奥斯特比——公有领域

对于每年被诊断患有卵巢癌的31.4万人来说，希望往往来自于以铂为基础的药物，如顺铂。

顺铂导致快速分裂的肿瘤细胞死亡，因此它是治疗这种经常致命疾病的有效一线防线。

然而，超过一半的卵巢癌患者出现复发，并对顺铂和其他铂类化疗产生耐药性，导致5年生存率为31%。

目前尚不清楚为什么会出现这种耐药性，但迫切需要一个解决方案。

在《癌症基因治疗》杂志上发表的一项研究中，来自中国和英国的一组研究人员通过降低一种名为超氧化物歧化酶1 (SOD1)的基因的活性，能够减少雌性小鼠体内顺铂耐药肿瘤的生长。

SOD1是机体保护自身和减少细胞损伤的重要工具。然而，在某些情况下，SOD1水平可能会变得过高而有害。

该研究扩展了先前对卵巢癌细胞的研究，表明顺铂耐药肿瘤细胞由于顺铂治疗副作用引起的损伤而具有高水平的SOD1。结果表明，降低SOD1水平可以阻止细胞对化疗药物产生耐药性。

小干扰RNA (small-interfering RNA, siRNA)是一类控制基因表达的分子，利用siRNA可以降低SOD1的表达水平。然而，siRNA进入人体有几个问题，因为它降解得很快，在肾脏过滤掉之前无法到达目标。

CT扫描显示的巨大卵巢癌肿瘤。来源:医学博士詹姆斯·海尔曼

在这项最新研究中，研究小组开发了一种方法，使用纳米颗粒将siRNA传递到小鼠的目标肿瘤组织中，而不会迅速降解。

结果表明，当siRNA在14天内成功转运并释放到雌性小鼠的肿瘤组织中6次时，肿瘤生长减慢，对顺铂的耐药性降低。

因此，研究人员证实SOD1是克服顺铂耐药的合适靶点。

来自中国西安交通-利物浦大学的王木教授是该论文的通讯作者，他说:“与没有接受siRNA纳米颗粒注射的对照组小鼠相比，接受两剂量的小鼠对顺铂治疗的敏感性增强，没有明显的生理毒性。”

针对交付

为了将siRNA传递到肿瘤组织中，研究小组给雌性小鼠注射了由氧化石墨烯制成的纳米颗粒。纳米颗粒中含有siRNA，在其他研究中作为siRNA载体已取得成功。

然而，在这项研究中，氧化石墨烯纳米颗粒对小鼠造成了一定的毒性和肝脏损伤。纳米颗粒也抵消了使用siRNA降低SOD1水平的一些积极作用，因为纳米颗粒本身会导致SOD1的增加。

研究人员能够通过修改纳米颗粒来降低一些毒性。

现在，该团队已经确定了靶向SOD1降低顺铂耐药性的潜力，并表明SOD1的siRNA本身具有有限的毒性，他们将继续研究降低SOD1水平的全部程度，并探索其他siRNA递送方法将其携带到靶向肿瘤组织。

王教授说:“我们希望这一结果将为临床探索克服肿瘤顺铂耐药提供新的思路和重要的科学参考，长期困扰卵巢癌化疗的耐药问题有望得到解决。”

西交利物浦大学提供